Вы здесь

Фармакокинетика лекарственных препаратов в биологических жидкостях и легких

Фармакокинетика — учение о закономерностях всасывания, распределения, метаболизма и экскреции препаратов во внутренней среде организма.

Под внутренней средой организма, с фармакокинетической точки зрения, принято считать экстрацеллюлярную жидкость, объем которой у человека массой тела 70 кг равен около 15 л при общем количестве воды 40 л. Получается, что 25 л из общего количества воды приходится на жидкость внутри клеток. В состав экстрацеллюлярной жидкости входят плазма крови, интерстициальная жидкость и жидкое содержимое пищевого канала, объем которого в среднем равен 1 л. Объем крови составляет 5—-5,5 л, а плазмы крови — 3 л. При патологических процессах общий объем жидкости может увеличиться за счет накопления выпота в полости плевры, перикарда, суставов, брюшины.

Распределение препаратов во внутренней среде организма обеспечивается системой лимфо- и кровообращения. Транспортная функция крови осуществляется за счет растворения препаратов в плазме, адсорбции их на поверхности плазменных белков или эритроцитов.

В распределении лекарственных препаратов по отдельным органам помимо лимфо- и кровообращения имеют значение и такие моменты, как связывание их белками плазмы, растворимость в липидах, степень ионизации молекул. Система мембран, которые окружают каждую органеллу внутри клеток, а также каждую клетку и орган, препятствует свободному распространению препаратов по организму. Всасывание препаратов из дыхательных путей, пищевого канала или через кожу, так же, как и их выведение происходит через систему мембран соответствующих органов.

Распределение препаратов в организме осуществляется благодаря их связыванию на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов. Вместе с тем связывание ограничивает распространение препарата по организму, поскольку только свободная форма может диффундировать через биологические мембраны.

В плазме человека массой тела 70 кг общее количество альбумина составляет около 120 г. В интерстициальной жидкости содержится 156 г альбумина. Около 60 % массы тела приходится на воду. Следовательно, масса «сухих» тканей составляет 28 кг (0,4X70). Плазменный альбумин составляет менее 5 % общей массы ткани и поэтому существенно не влияет на процесс распределения препарата.

Исходные вещества могут выделяться из организма в неизмененном состоянии и в виде метаболитов. Препараты, которые плохо растворяются в липидах, выделяются из организма неизмененными, преимущественно почками. Липидорастворимые препараты всасываются эпителием канальцев почек и поступают вновь в систему кровообращения. Эти вещества могут быть удалены из организма только в процессе их биологической трансформации. Биотрансформация молекулы препарата приводит к повышению ее гидрофильных свойств, в результате чего понижается степень ее реабсорбции эпителием почечных канальцев.

Инородные вещества из организма могут экскретироваться с мочой, желчью, кишечным эпителием, а также через легкие, со слюной и потовыми железами.

Действие препарата во внутренней среде макроорганизма определяется его концентрацией в органе. Расчет дозы основан на показателе так называемой минимальной задерживающей концентрации (МЗК) в искусственной питательной среде, при которой тормозится размножение данной культуры в течение суток при инкубации в благоприятных условиях.

Однако действие препарата в организме несколько отлично. Так, в некоторых случаях развитие бактерий в тканях макроорганизма приводит к изменению их чувствительности к антибиотикам.

Выраженность биологического действия многих лекарственных средств обусловлена не только их максимальным уровнем, но и временем, в течение которого концентрация препарата превышает МЗК.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что при ингаляции лекарственных препаратов всасывание их начинается в полости рта, носа, далее в трахее, бронхах и альвеолах.

Для выяснения механизма и путей всасывания ингалируемых медикаментов прежде всего надо исходить из анатомо-физиологических особенностей дыхательных путей и легких. В среднем легкие состоят из 37 000 бронхов, суммарная поверхность их слизистой оболочки составляет 15 м2. Поверхность альвеол составляет 80—120 м2. Площадь слизистой оболочки носа и околоносовых пазух составляет примерно 100 см2. Таким образом, всасывание более интенсивно происходит в альвеолах. Общая поверхность легких почти в 800 раз превышает площадь слизистой оболочки желудка. Уже само по себе такое пространственное различие объясняет иные возможности всасывания.

Установлено, что скорость всасывания жидкости из легких равна 10 мл воды в час на 1 кг массы тела животного. Всасывание аэрозольных частиц с поверхности слизистой оболочки бронхов и альвеол происходит по межклеточным пространствам (щелям) в подслизистый слой, в котором проходит густая сеть лимфатических и кровеносных капилляров. Всосавшиеся вещества могут проникнуть в те или иные капилляры. При воспалительных процессах в органах дыхания всасывание в основном происходит в лимфатической системе.

F. Krott и N. Southwell (1946) в эксперименте на кроликах показали, что после ингаляции аэрозоля пенициллина препарат преимущественно всасывается в легких и поступает в кровь. С. И. Эйдельштейн (1967) после ингаляции пенициллина (10 000 ЕД на 1 кг массы тела) в течение 30 мин у собак исследовал лимфу, кровь (артериальную и венозную) и мочу на содержание антибиотика. Анализ полученных данных показал, что препарат проникает не только в кровь, но и в лимфу.

Большинство исследователей указывают на депонирование лекарственных веществ в лимфе и крови после ингаляции аэрозоля. Так, С. Taplin и соавторы (1948) после ингаляции 300 000 ЕД пенициллина обнаруживали препарат в крови в течение 20 ч и более. И. А. Касирский (1951) находил пенициллин в крови больных после ингаляции в течении 24 ч, а С. И. Ашбель и В. Г. Соколова (1956) обнаруживали антибиотик в крови на протяжении 30 ч. J. Miller и соавторы (1950) после ингаляции аэрозолей стрептомицина больным туберкулезом выявляли антибиотик в крови в течение 30 ч. И. И. Елкин и С. И. Эйдельштейн (1955) установили, что после длительной ингаляции аэрозолей антибиотиков они обнаруживаются в лимфе в течение 15—24 ч.

Длительное нахождение ингалируемых веществ в лимфе и крови обусловлено всасыванием их в лимфатическую систему легких и физиологическими особенностями лимфотока в легких. Фундаментальные исследования в этом направлении провел Г. Ф. Иванов (1940). Он установил следующие закономерности лимфообращения в легких. «В легких имеется специальный физиологически замкнутый круг лимфокровообращения. Обильная лимфа в легком возникает в процессе дыхания из воды и газов атмосферы, а также из плазмы крови капилляров. Лимфа легкого поступает в интраадвентициальные и перикапиллярные щели и далее в лимфатическое и кровеносное русло. Часть лимфы в составе легочного круга кровообращения диффундирует при каждом прохождении крови по кровеносным капиллярам легкого через стенку этих капилляров и снова переходит в лимфатическую часть циркуляционной системы легкого. Циркуляция лимфы в легком морфологически и функционально координирована с процессом кровообращения и дыхания. Помимо общего лимфообращения имеется еще легочный круг лимфообращения, который назван центральным, так как по нему, в конечном итоге, циркулирует лимфа всего тела. Легкие можно рассматривать и изучать не только как орган газообмена, но и как своеобразное лимфатическое сердце. Кроме того, сама интерстициальная ткань легкого обладает способностью задерживать некоторые лекарственные препараты, в результате чего они сравнительно медленно выделяются из организма и длительно оказывают на него свое действие.

Установлено, что, каким бы путем всасываемые вещества не проникали через эпителий бронхов и легочные альвеолы, они неизбежно попадают в кровяное русло. Вещества, проникающие в лимфу, циркулируют некоторое время в легочном кругу лимфообращения и попадают через грудной проток в систему малого круга кровообращения, где изменяются количественно и качественно, а затем частично снова возвращаются в легкое.

Скорость лимфотока примерно в 600 раз ниже, чем скорость кровотока. Поступление лимфы в кровеносное русло происходит со скоростью 0,033 мл на 1 кг массы тела в 1 мин, что приблизительно составляет 1 мл в 1 мин или 1,5 л за сутки. Лимфы в организме имеется в 3 раза больше, чем крови. Поэтому лекарственные вещества, проникнув в лимфу, будут в ней сохраняться значительно дольше, чем в крови.

Важно подчеркнуть, что, поступая непосредственно в артериальную кровь, лекарственные вещества минуют барьер печени и, прежде чем пройти фильтр почек, проникают во все ткани. Это и составляет преимущество ингаляционного метода введения ряда лекарственных веществ перед другими способами.

Всасывание лекарственных веществ слизистой оболочкой трахеи происходит во много раз быстрее, чем при введении их внутрь или подкожно. В этом случае воздействие на организм лекарств быстрее и эффективнее. А. А. Арутюнов (1928) вводил в нос пациента тампон, смоченный в 10 % растворе калия йодида и уже через 15 мин обнаруживал йод в моче. Показательны и опыты А. Ф. Модестова (1888) с ядовитыми веществами. Стрихнин, кокаин, кураре, введенные через трахею и легкие, вызывают смерть подопытных животных в период от нескольких секунд до 2 мин. Те же препараты, введенные подкожно, действуют медленнее и не влекут за собой смерти.

М. Я. Полунов (1962) установил, что после введения в трахею животных радиоактивного фосфора, последний обнаруживался в крови в значительном количестве уже спустя 5 мин. Наиболее демонстративно это видно на примере введения в легкие растворов антибиотиков. Н. В. Велико-руссова (1952) в эксперименте на мышах и крысах показала, что при введении в трахею раствора пенициллина антибиотик быстро всасывается и вскоре обнаруживается в крови и моче. По мнению P. Dragsted и М. Schwarz (1948), после ингаляции аэрозолей пенициллина из легких всасывается 1/6-1/7—ингалируемой дозы. Е. Gansler и соавторы (1949) установили, что после внутримышечного введения 100 000 ЕД кристаллического пенициллина концентрация препарата в крови через 3 ч составляла 0,03 ЕД/мл, после внутритрахеального введения такой же дозы через 6 ч — 0,07 ЕД/мл, а после ингаляционного введения через 5 ч — 0,03 ЕД/мл. Таким образом, всасывание антибиотика из легких в кровь происходит медленнее при ингаляционном и внутритрахеальном введении, но зато терапевтическая концентрация при этом сохраняется вдвое дольше, чем при внутримышечном введении.

В литературе имеются разноречивые сведения о всасывании стрептомицина из органов дыхания после его ингаляций. G. Rooth (1949) после ингаляции 0,25 г стрептомицина больным туберкулезом легких не обнаружил у них антибиотика в крови, однако в моче выявил до 15 % введенной дозы препарата, а С. И. Ашбель и В. Л. Соколова (1956) уже через 15 мин находили этот препарат в крови. П. Е. Лукомский (1956) и С. И. Эйделыитейн (1967) после ингаляции стрептомицина в дозе 0,3 г обнаруживали его в крови в течение 12 и более часов.

Убедительные данные о всасываемости стрептомицина после ингаляционного введения приводят С. И. Эйдельштейн и Р. С. Прохорова (1965), Э. П. Достовалова и Н. В, Козлов (1972), Н. М. Клевцов и соавторы (1973), Т. И. Козулицина и соавторы (1975), А. Л. Брант,. Е. В. Семенов (1981).

Г. А. Смирнов (1974) изучал всасываемость стрептомицина из легких по количеству выделенного препарата с мочой. Отчетливо выявлена связь между временем ингаляции и количеством антибиотика, выделенного с мочой в. течение суток. Если после ингаляции продолжительностью 15 мин с мочой выделилось 3,6 %, то после ингаляции в течение 30 мин количество препарата в моче составило 41,1 %.

По мнению некоторых авторов, ингаляции стрептомицина и лидазы способствуют повышению концентрации антибиотика в легочной ткани.

Результаты экспериментальных исследований Г. П. Марисенко (1965), И. И. Прохоровой и соавторов (1972) Н. М. Клевцова и соавторов (1973) показали, что после вдыхания отрицательно заряженных электроаэрозолей стрептомицина концентрация препарата в крови была в. 2 раза больше по сравнению с нейтральными аэрозолями. Сравнительный анализ данных А. И. Власова и, С. И. Эйдельштейна (1964) свидетельствует, что электроаэрозоли (стрептомицина, пенициллина, неомицина, тетрациклина) создают высокую концентрацию препаратов в органах дыхания и крови, в 1,5—2 раза превышающую концентрацию нейтральных аэрозолей.

Отрицательные ионы повышают активность парасимпатической части вегетативной нервной системы, способствуя: расширению кровеносных сосудов, замедлению пульса, понижению уровня кровяного давления и одновременно оказывают бронхолитический эффект.

Отдельные авторы в лечении туберкулеза считают эффективным создание повышенных концентраций лекарственных препаратов в крови. Этого можно достигнуть путем внутривенных и внутриартериальных вливаний лекарственных веществ. Однако значительное повышение содержания лекарственных веществ в крови увеличивает возможность развития токсико-аллергических реакций.

Эффективность лечения больных туберкулезом и лиц, страдающих неспецифическими воспалительными заболеваниями легких, зависит не столько от уровня концентрации препаратов в крови, сколько от пиков концентрации и времени нахождения лекарства в очагах воспаления.

Вместе с тем введение медикаментов обычным способом недостаточно эффективно вследствие создания низких концентраций препаратов в очаге поражения.

Результаты многочисленных исследований убедительно свидетельствуют о преимуществе ингаляционного метода введения стрептомицина, а невысокие концентрации его в крови снижают до минимума риск поражения слухового нерва.

Целесообразность более широкого применения аэрозольтерапии в комплексном лечении туберкулеза легких не вызывает сомнения. Общепризнано, что изониазид, обладающий высокой проницаемостью, хорошо проникает в небольшие очаги туберкулезного воспаления. Однако в содержимом и стенке каверны он определяется в значительно меньшей концентрации по сравнению с сывороткой крови и непораженной тканью легкого. R. Menthei и соавторы (1954) в эксперименте установили, что с увеличением дозы изониазида в 2 раза (2,8—5,6 мг/кг) концентрация его увеличивается в очагах только в 1,2 раза. По данным В. А. Теммере (1958), повышение дозы изониазида (5—10 мг/кг) не приводит к пропорциональному увеличению его концентрации в крови и тканях.



Экспериментальные исследования и клинические наблюдения показали, что после ингаляции ультразвуковых аэрозолей изониазида создается концентрация до 100 мкг/г ткани легкого. А. Л. Брант и соавторы (1977) установили, что при аналогичных условиях концентрация стрептомицина достигала 200 мкг/г, а изониазида — 80 мкг/г. Большинство исследователей указывают, что лекарственные препараты, введенные ингаляционным путем, длительно циркулируют в крови на уровне действующих бактериостатических концентраций.

Интерес представляет изучение зависимости процессов всасывания, распределения, содержания в крови и легочной ткани, выведения лекарственных препаратов из организма при различных методах введения.

В связи с тем что до настоящего времени нет единого мнения об эффективности аэрозольтерапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких, мы для выяснения всасываемости стрептомицина и изониазида после ингаляционного введения провели экспериментальные исследования. Для контроля стрептомицин вводили внутримышечно, а изониазид — внутрижелудочно. Суточная доза стрептомицина составляла 20 мг/кг, а изониазида — 15 мг/кг массы животного.

Объектом исследования служили половозрелые белые крысы-самцы массой 200—250 г. Растворы туберкулостатических препаратов распылялись с помощью отечественного пневматического ингалятора марки АИ-1 и ультразвукового ингалятора TUR USI-50. Аэрозоль стрептомицина и изониазида подавали в специальную камеру из органического стекла. Величину минутного объема дыхания животного рассчитывали по формуле W. Heubner (1920) и С. И. Эйдельштейна (1962). Зная концентрацию лекарственного препарата, определяли количество ингалируемого вещества. По формуле W. Heubner (1920) минутный объем дыхания крыс при средней массе 150 г составляет 75 см3. Ингаляции проводили ежедневно в течение 30 мин. После заданного курса ингаляций животных декапитировали.

Для изучения фармакокинетики лекарственных препаратов через 1, 3, 6, 12, 24 и 48 ч после различных методов введения туберкулостатических средств у животных исследовали сыворотку крови, ткань легкого, мозга, печени и почек. Концентрацию препаратов определяли полярографическим экспресс-методом. Содержание вещества в исследуемом растворе рассчитывали по методу калибровочных кривых.

Для определения концентрации изониазида в качестве фонового электролита использовали 0,1 н. раствор КС1. Сыворотку крови разводили буферным раствором 1 : 4, мочу — 1:9, а гомогенизированные кусочки легкого, мозга, печени и почек — 1:4. Полученные данные сравнивали с результатами микробиологического исследования. Оказалось, что среднестатистическая величина концентрации изониазида, определяемая микробиологически, была в 2 раза ниже величины, определяемой полярографическим методом. Это согласуется с данными других авторов.

Динамика концентрации изониазида в сыворотке крови и ткани легких после введения внутрижелудочно, а также в ингаляциях ультразвуковых и пневматических аэрозолей представлена на рис. 5.

Концентрация изониазида в сыворотке крови и ткани легкого у экспериментальных животных

В ходе исследования установлено, что после внутри-желудочного введения изониазида белым крысам препарат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 1 ч, а в легких через 3 ч, и сохраняется в бактериостатических пределах в течение 12 ч.

Изучение содержания изониазида в легких после ингаляций препарата с помощью ультразвукового ингалятора показало более высокое содержание активного ГИНК на протяжении всего времени исследования. Максимальная концентрация препарата создавалась через 1 ч и составляла в среднем (18,37±2,46) мкг/г, что в 4 раза превышало концентрацию его после введения с помощью пневматического (соплового) ингалятора (Р<0,05) и в 10 раз — после внутрижелудочного введения (Р<0,001).

Концентрация стрептомицина в сыворотке крови и тканях внутренних органов

При изучении концентрации стрептомицина (рис. 6) было установлено, что после внутримышечного введения препарат быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 1 ч (32,16 мкг/мл) и на бактериостатическом уровне сохраняется до 6 ч. После ингаляций ультразвуковым аппаратом концентрация антибиотика в ткани легких через 3 ч составляла (46,4+11,18) мкг/г, что приблизительно в 6 раз выше максимальной концентрации после ингаляции пневматическим аппаратом (Р<0,05) и в 14 раз выше максимальной концентрации после внутримышечного введения (Р<0,001). Через 24 ч в легких концентрация стрептомицина была (7,58 ± ±2,17) мкг/г, что в 5 раз больше по сравнению с содержанием препарата после ингаляции пневматическим аппаратом (Р<0,05).

Таким образом, исследования в эксперименте убедительно доказывают преимущество ингаляций изониазида и стрептомицина с помощью ультразвукового аппарата в создании высоких и длительно сохраняющихся концентраций в ткани легких.

Результаты исследования концентрации изониазида

Результаты исследования концентрации изониазида в сыворотке крови, моче и тканях резецированных легких у больных туберкулезом после ингаляций ультразвуковых аэрозолей по сравнению с аналогичными данными после обычных методов введения представлены на рис. 7. Максимальная концентрация изониазида в сыворотке крови наблюдалась после внутривенного введения и через 1 ч составила (18,51 ±2,5) мкг/л, что было выше в 2,8 раза концентрации препарата после приема внутрь (6,84 ± ±0,81 мкг/мл) и в 8,26 раз — после УЗИ (2,24±0,4 мкг/мл). Разница статистически достоверна (Р<0,05). В резецированных участках легкого концентрация изониазида отмечена наиболее высокой через 3 ч и после УЗИ составила (56,43±2,2) мкг/г, то есть в 5,6 раз выше, чем после внутривенного введения (10,13±2,36) мкг/г и в 14 раз превышала таковую после приема внутрь (4,68±0,32) мкг/г. Разница достоверна (Р<0,001).

Таким образом, после введения изониазида с помощью ультразвукового ингалятора в легких создается более высокая концентрация этого препарата по сравнению с введением внутрь или внутривенно.

У больных диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких концентрация изониазида в сыворотке крови через 1 ч также была максимальной, однако она составляла лишь 1,95 мкг/мл, через 3 ч уменьшалась вдвое, а через 6 ч равнялась 0,51 мкг/мл. В резецированных участках легких максимальная концентрация через 3 ч составляла (21,34+1,38) мкг/г, через 6 ч уменьшалась в два раза, а через 12 ч достигала (1,33± ±0,18) мкг/г. Следовательно, распространенность процесса и наличие пневмосклероза влияют на величину концентрации препарата в крови и ткани легкого.

Исследования показали, что максимальная концентрация изониазида в крови создается через 1 ч. Более высокие концентрации наблюдались после внутривенного введения препарата. При назначении изониазида внутрь или с помощью ультразвукового ингалятора содержание его в сыворотке крови было соответственно в 5 и 6 раз меньше, чем после внутривенного введения. В резецированных участках легких во все сроки исследования концентрация изониазида была более высокой после ингаляций. Уровень концентрации препарата в крови зависел также от степени инактивации. Во все сроки исследования концентрация препарата была выше у больных с медленной инактивацией. В меньшей степени оказывала влияние степень инактивации при внутривенном и ингаляционном введении изониазида.

Выведение активного изониазида с мочой при различных методах введения

Сравнительные данные о выведении изониазида с мочой при различных методах введения представлены в табл. 1. Согласно данным табл. 1, количество выделенного с мочой изониазида наибольшее после внутривенного введения препарата. Наименьшая элиминация наблюдается после ингаляционного метода введения. Кроме того, препарат равномерно выделяется из организма в течение суток. После ингаляции препарат обнаруживали в патологическом очаге до 24—36 ч, в то время как при назначении внутрь изониазид не определялся уже к 12 ч.

Согласно результатам исследований Н. М. Рудого (1964), Т. И. Козулициной (1969), A. R. Armstrong (1960), клинически достаточной концентрацией изониазида, способствующей эффективному лечению больных туберкулезом легких и предупреждающей развитие лекарственно устойчивых форм микобактерий, следует считать 0,88 мкг/мл и выше. У обследованных нами больных на протяжении 24 ч после ультразвуковых аэрозолей в тканях легких сохраняется уровень препарата, превышающий 0,88 мкг/г.

Концентрация стрептомицина в бронхиальном секрете и моче

Мы исследовали у больных туберкулезом легких содержание стрептомицина в сыворотке крови и бронхиальном секрете, а также степень его выведения с мочой после введения внутримышечно и в ультразвуковых аэрозолях. Отмечено, что после внутримышечного введения антибиотик быстро всасывается и в крови максимально накапливается через 1 ч (18,40±1,4 мкг/мл). В дальнейшем происходит постепенное снижение концентрации препарата и через 12 ч она составляет 2,13±0,32 мкг/мл (Р<0,05). После введения в ультразвуковых аэрозолях максимальная концентрация препарата определялась через 3 ч (7,93±0,64 мкг/мл), что в 2,3 раза меньше по сравнению с внутримышечным введением (Р<0,05). Уровень антибиотика в крови снижался постепенно, и через 23 ч определялись его следы.

В мокроте и промывных водах бронхов стрептомицин после внутримышечного введения определялся только до 6 ч в минимальных концентрациях (0,54+0,06 мкг/мл), а после введения в ультразвуковых аэрозолях препарат обнаруживался через 1 ч в концентрации (46,18± ±3,49) мкг/мл, затем величина ее медленно снижалась и через 24 ч содержание антибиотика составляло (2,36± ±0,12) мкг/мл.

Суточная экскреция стрептомицина с мочой после введения внутримышечно в среднем составила (672,6± ±19,34) мг, после ингаляций ультразвуковых аэрозолей — (560,91 ±27,35) мг. Основное количество стрептомицина выделяется с мочой в течение первых 3 ч.

Концентрация стрептомицина в ткани легкого при различных методах введения

Динамика концентрации стрептомицина в легких после внутримышечного введения и в ультразвуковых аэрозолях представлена на рис. 9. В резецированных участках неизмененной ткани легких после ультразвуковых ингаляций стрептомицина максимальная концентрация определялась через 3 ч и составила (112,84± 13,63) мкг/г, в зоне пневмосклероза — (43,28+1,54) мкг/г, в стенке каверны — (18,28± 1,26) мкг/г, что соответственно в 2,7, 5,3 и 8,3 раз больше, чем после внутримышечного введения. Через 24 ч после введения антибиотика в ультразвуковых аэрозолях концентрация его в неизмененном участке легкого составила (12,46±0,17) мкг/г, что было в 2,3 раза больше, чем после внутримышечного введения.

Наши исследования по изучению концентрации канамицина показали, что после внутримышечного введения антибиотик быстро всасывается и через 1 ч максимальная концентрация его в крови составляла (12,37± 1,48) мкг/мл. В последующие часы концентрация антибиотика снижалась и через 6 ч равнялась (1,76±0,12) мкг/мл, через 12 ч препарат в крови не определялся. В резецированных здоровых участках легких содержание канамицина достигло максимальных цифр через 3 ч и составило (4,16± ±0,67) мкг/г, в очагах воспаления — (1,13±0,04) мкг/мл, сохранялось на бактериологическом уровне на протяжении 6 ч. Через 12 ч после внутримышечного введения антибиотик в легких не определялся.

Исследования концентрации канамицина в резецированных участках легких показали, что после введения его с помощью ультразвукового ингалятора содержание препарата было максимальным через 3 ч и составило (58,73 ± 2,68) мкг/г, в очагах воспаления — (19,31 ± 1,96) мкг/г, что соответственно в 14 и 17 раз больше, чем после внутримышечного введения. Высокий уровень антибиотика в легких поддерживался на протяжении суток. Через 24 ч еще определялось (3,54±0,18) мкг/г канамицина. Максимальная концентрация антибиотика в крови через 3 ч составляла (1,26 ± 0,004) мкг/мл, что в 10 раз меньше максимальной концентрации после внутримышечного введения (Р<0,001). Бактериостатическая концентрация поддерживалась до 6 ч. Вместе с тем при повторных ингаляциях возрастает содержание и увеличивается время пребывания антибиотика в органах дыхания, в то время как в сыворотке крови концентрация антибиотика не увеличивается.

Результаты наших исследований согласуются с данными А. И. Герасимова (1970), Н. М. Кулик (1971), Н. М. Клевцова и соавторов (1973), Т. И. Козулициной и соавторов (1975), И. Ф. Магалецкого и соавторов (1980), А. Л. Бранта и соавторов (1982).

Установлено, что при введении антибиотиков с помощью ультразвукового ингалятора в органах дыхания длительно сохраняются высокие концентрации, что обусловливает более эффективное воздействие их на патогенную микрофлору. Данный метод имеет несомненное преимущество перед внутримышечным введением при заболеваниях дыхательной системы. Низкие концентрации антибиотиков в крови и почках при ингаляционном введении значительно снижают опасность токсического действия на орган слуха и на почки.

Таким образом, изучение фармакокинетики изониазида и стрептомицина при различных методах введения показало, что наиболее высокие концентрации препаратов в зоне патологически измененной ткани легких создаются после ультразвуковых ингаляций. Это обосновывает целесообразность их применения у больных, страдающих различными формами туберкулеза легких.