Вы здесь

Невирапин - Вирамун — оружие в арсенале лечения ВИЧ-инфекции

С момента обнаружения опасного заболевания — синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) поиски методов его рациональной терапии стали одной из первостепенных задач мировой медицины. С открытием возбудителей заболевания — ретровируса иммунодефицита человека (ВИЧ), важнейшим направлением стал отбор препаратов, подавляющих жизненную активность этого возбудителя.

Первой группой препаратов с противоретровирусной активностью стали препараты, представляющие собой видоизмененные молекулы нуклеозидов (азидотимидин, диданозин, ламивудин, зальцитобин, ставудин). Все эти вещества конкурируют с естественными нуклеозидами в процессе обратной транскрипции (синтеза ДНК с РНК ВИЧ). Препараты этой группы получили не совсем точное название — «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы» (НИОТ), хотя правильнее их было бы назвать «ингибиторы обратной транскрипции».

Применение различных комбинаций этих препаратов с ингибиторами другого фермента ВИЧ - протеазы (индинавир, ритинавир, саквинавир, нельфинавир) - позволило добиться значительного прогресса в лечении ВИЧ-инфекции. Достаточно сказать, что смертность от СПИДа в США снизилась в 4 раза. Однако, оказалось, что длительное применение ингибиторов протеаз приводит к липодистрофии, инсулиновой резистентности и нарушениям метаболизма жиров. Наиболее известным внешним проявлением этих нарушений является ненормальное перераспределение жировой ткани, изменяющее фигуру. Существуют также опасения о возможных серьёзных побочных эффектах на сердечно-сосудистую систему у пациентов, долгое время находящихся на лечении ингибиторами.



К тому же выяснилось, что и при лечении НИОТ и ингибиторами протеаз может происходить селекция резистентных к ним штаммов ВИЧ. При этом резистентность ВИЧ к препаратам одной группы (класса) может быть перекрестной. Таким образом, к проблеме токсичности противоретровирусных препаратов добавилась еще и проблема развития резистентности к ним ВИЧ.

Во второй половине 90-х годов были разработаны и вошли в практику препараты нового класса, воздействующие непосредственно на сам фермент — обратную транскриптазу ВИЧ. Эти препараты обычно называют «ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы». К этой группе принадлежат невирапин, делавердин и эфавиренц. Появление подобных препаратов явилось новым шагом в лечении ВИЧ-инфекции, предлагающим новое решение назревших проблем. Эти препараты не вызывают у ВИЧ развития перекрестной резистентности с препаратами других групп, имеют другие противопоказания и другой спектр побочных эффектов, что открывает большие возможности для их использования в комбинированной терапии. Первым из препаратов этой группы, зарегистрированным для применения в США, Западной Европе, России и ряде других стран (более 60) стал невирапин - Вирамун®.

В чем же принципиальная новизна и терапетические перспективы этого препарата?

Химическое название активного вещества невирапина — 11— циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо (3,2-Ь:2,3-е(1,4) диазепин-6-он. Химическая формула:

Механизм ингибиции активности обратной транскрипции ВИЧ-1 невирапином обусловлен тем, что части его молекулы непосредственно соединяются с активным центром обратной транскриптазы. Действие невирапина настолько специфично, что препарат неэффективен в отношении полимераз ДНК человека и даже обратной транскриптазы ВИЧ-2. Такое действие ненуклеозидных ингибиторов может быть обусловлено образованием водородных связей, ионным и гидрофобным взаимодействием. Показано, что невирапин присоединяется к обратной транскриптазе ВИЧ-1, непосредственно у тирозиновых остатков в позициях 181 и 188 субъединицы рбб. Это вызывает разрыв ферментного каталитического участка и обратимо блокирует его РНК- и ДНК-зависимую ДНК-полимеразную активность.

При фармакологических исследованиях была выявлена такая позитивная особенность невирапина, как высокая абсорбция при пероральном назначении (>90%). Биодоступность препарата оценивается в 92—93%. Выгодно отличает невирапин от некоторых других препаратов и то, что абсорбция невирапина не зависит от принятия пищи и жидкости, что облегчает его прием в удобное для пациента время.

Терапевтическая концентрация сохраняется при двукратном приеме препарата (по 200 мг), что обусловливает более удобный режим приема для пациента. Забегая вперед, необходимо отметить, что результаты недавних испытаний показали, что невирапин можно назначать с успехом и один раз в сутки. A.Dusek и соавт. провели ретроспективный, перекрестно-секциональный анализ данных пяти клинических исследований, в которых невирапин назначался по 400 мг один раз в сутки. Фармакологические анализы 123 пациентов при приеме препарата (по 400 мг в сутки) показали, что уровень невирапина в их плазме был постоянно в 250 раз выше дозы, ингибиторующей 90% вируса. Обоснованием данного режима приема служат также результаты клинического испытания на 70 ранее не лечившихся больных (изначальный уровень СD4-лимфоцитов >500 клеток/мм3 и уровень РНК ВИЧ >5000 копий/мл), получавших комбинацию невирапин + диданозин + ставудин. При этом невирапин и диданозин давались в двух группах один или два раза в сутки. После 24 нед лечения эффективность обеих режимов была одинаковой (у 85% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был снижен до <200 копий/мл). Таким образом, практические эксперименты выявили и такую немаловажную особенность невирапина, как возможность однократного приема. Это делает применение невирапина еще более удобным для пациента.

Невирапин является высоко липофильным агентом. Этот факт способствует его обширному распределению во всех тканях и органах организма.

Невирапин, в отличие от многих других препаратов, оказался способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Его концентрация в спинномозговой жидкости достигает 45% от концентрации в плазме. При концентрациях от 10 до 100 мкм, проницаемость гематоэнцефалического барьера для невирапина была примерно в 5 раз выше, чем для AZT, и в 10 раз выше, чем для индинавира соответственно. В сравнительном плане имеет значение то, что другой представитель класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - делавирдин - практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Невирапин проникает в грудное молоко, а также легко проходит через плаценту, что создает перспективы его применения у беременных, в том числе и для профилактики внутриутробной передачи ВИЧ.

Первичный путь биотрансформации невирапина у людей происходит в печени. Выведение почками является незначительным в процессе элиминации исходного соединения. Результаты исследований на людях in vivo и in vitro с микросомами печени человека показали, что окислительный метаболизм невирапина первично осуществляется специфическими изоферментами семейства CYP3A системы цитохрома Р-450, приводя к образованию гидроксилиро-ванных производных. Фармакокинетика многократных приемов характеризуется метаболической аутоиндукцией изоферментов цитохрома Р-450, приводящей к 1,5-2-разовому увеличению системного клиренса невирапина по мере перехода от одноразового приема к многоразовому (200-400 мг/день) в течение 2-4 нед. По этой причине лечение рекомендуется начинать с 200 мг невирапина 1 раз в сутки на протяжении первых 2 нед, а затем увеличивать дозу до 200 мг 2 раза в сутки.

Приведенные выше результаты исследований и другие наблюдения продемонстрировали клиническую эффективность невирапина. Вирамун нашел место для применения как у пациентов с ВИЧ-инфекцией, никогда не получавших противоретровирусных препаратов, так и у тех, у кого предшествующие режимы терапии пришлось изменить в связи с появлением побочных эффектов или развитием резистентности ВИЧ.

В продолжающемся исследовании VIRGO действенность тройной комбинации невирапин + ставудин + диданозин сравнивается в двух режимах: невирапин 2 раза в сутки (VIRGO I) и 1 раз в сутки (VIRGO II). После 24 нед количество РНК ВИЧ <500 копий/мл было достигнуто у 90% пациентов, принимающих невирапин дважды в сутки, и у 89% на одноразовой схеме приема. Количество СD4-лимфоцитов увеличилось в среднем на 171 и 158 клеток/мкл в каждой из групп соответственно.

В другом рандомизированном испытании (ATLANTIC) впервые непосредственно сравнивались представители трех классов ВИЧ/СПИД-препаратов: индинавир (ингибитор протеазы), ламивудин (НИОТ) или невирапин. Препараты назначались пациентам, получающим диданозин (ddl) и ставудин (d4T) в качестве «фоновой» терапии. Невирапин и диданозин принимались 1 раз в сутки. Предварительные результаты после 48 нед показали, что невирапин так же эффективно снижает уровень вирусной нагрузки, как индинавир и ламивудин. Уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл в плазме был достигнут у 82% пациентов, принимавших невирапин, у 90% — на индинавире и у 78% на ламивудине. Однако у пациентов с изначально высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ >4.3 logl0 копий/мл) режимы с невирапином и индинавиром оказались значительно эффективнее 0=0.023). Таким образом, значительный и устойчивый антиретровирусный ответ возможен и без использования ингибиторов протеаз. Кроме того, это исследование подтвердило, что Вирамун® эффективен при приеме один раз в сутки и в основном хорошо переносится пациентами. Результаты других испытаний с Вирамуном (INCAS, ISS047) свидетельствуют об эффективности длительного применения невирапина в рекомендуемой дозе в первичной комбинированной терапии.

Не менее важное значение имеет и то, что невирапин может с успехом применяться при несостоятельности схем комбинированной терапии с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ. Из-за относительно широкой перекрестной резистентности класса ингибиторов протеаз, замена одного препарата этого класса на другой часто не сопровождается успехом. Положительный эффект при такой замене обнаруживается только у 20-40% пациентов. P. Weidl и соавт. показали, что использование нового класса препаратов (в большинстве случаев ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) во вторичном комбинированном режиме является относительным гарантом эффективного и длительного ответа.

В 4 исследованиях (двух проспективных и двух ретроспективных) Вирамун был включен во вторичную комбинацию у пациентов с несостоятельностью первичного режима, включающего, по крайней мере, один ингибитор протеазы. Медиана вирусной нагрузки до включения пациентов в исследование составляла 4.24-5.01 log10 копий/мл. На 20-60-й неделе после перехода к невирапин-содержащему режиму 78—90% пациентов имели вирусную нагрузку ниже уровня определяемости (<400 копий/мл). Эти результаты продемонстрировали, что Вирамун так же эффективен у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, и у пациентов, совсем не получавших ранее антиретровирусную терапию.



Важной особенностью невирапина оказалась возможность его применения при развитии у пациентов побочных эффектов от препаратов других классов. В интересном исследовании ингибиторы протеазы были заменены невирапином у тех пациентов, у которых концентрация ВИЧ находилась постоянно ниже уровня определяемости, но у которых после 12 мес комплексной терапии развились патологичное распределение жира и другие метаболические отклонения. Через 6 мес после замены у обследованных пациентов были обнаружены достоверные улучшения в уровне холестерола (/>=0.0005), триглицеридов 0?=0.0001), глюкозы (р=0.008), и резистентности к инсулину 0=0.0001). Вирусная нагрузка и иммунологические параметры при этом остались без особых изменений. Только у одного пациента вирусная нагрузка поднялась выше уровня определяемости, а количество СD4-лимфоцитов не изменилось ни у одного пациента. Отмечалось и достоверное (/>=0.048) уменьшение соотношения объема талии к объему бедер. В аналогичном исследовании, кроме аналогичных вышеперечисленных наблюдений, пациенты отмечали значительное улучшение показателя «качество жизни» (/7=0.017) после перехода к невирапину. 52% пациентов считали, что улучшение наступило из-за уменьшенного количества таблеток и более простой схемы приема терапии с невирапином, а 48% связывали его с уменьшением количества и выраженности побочных явлений по сравнению с предыдущим режимом.

Переход к режиму «невирапин + диданозин + ставудин» уменьшил стоимость терапии в данном исследовании на 15—25% в расчете на одного пациента (в зависимости от ранее принимаемого ингибитора протеазы ВИЧ).

Весьма актуально, что невирапин чаще с использованием специальной лекарственной формы — перорального раствора Вираму-на, содержащего 10 мг невирапина в 1 мл раствора, с успехом применяется у детей. В настоящее время более 360 детей в возрасте от 2 мес и старше прошли лечение невирапином в клинических испытаниях. При этом некоторые находятся на терапии более 6 лет. Длительная супрессия репликации ВИЧ-1 наблюдалась более 6 мес терапии у большинства детей, получавших три различные комбинации противовирусных препаратов (диданозин, азидотимидин) с использованием Вирамуна. Содержание СD4-лимфоцитов оставалось постоянным или увеличилось в течение 32 нед у подавляющего большинства детей во всех группах.

Вирамун продолжает изучаться в педиатрических исследованиях ACTG 356 и ACTG 245, в которых пациенты принимают комбинацию невирапин + AZT + ЗТС или невирапин +AZT+ddI соответственно. Обобщенные предварительные результаты этих исследований показывают, что более чем у 40% детей, находящихся на тройной комбинации, включающей невирапин, вирусная нагрузка уменьшилась ниже уровня определяемости.

После получения обнадеживающих результатов по проницаемости плаценты для невирапина и изучению его токсичности для матери и плода было начато несколько клинических испытаний по изучению эффективности невирапина в предупреждении перинатальной передачи ВИЧ. В исследовании HIVNET012 беременные женщины, не находившиеся ранее на антиретровиральном лечении, в предродовой период были разделены на две группы. В группе невирапина (310 беременных женщин) препарат давался 1 раз перорально (200 мг) в начале родов. Новорожденные в этой группе получали также одноразовую дозу невирапина (2 мг/ кг) в течение первых 3 дней жизни. В другой группе (308 женщин) матери принимали 600 мг AZT в начале родов и по 300 мг AZT каждые 3 ч во время родов. Их дети получали по 4 мг/кг AZT дважды в день в течение 1-й недели жизни. При обследовании в возрасте от 14 до 16 нед 13.1% новорожденных, получавших невирапин, и 25.1%, получавших AZT, имели лабораторные признаки инфицирования ВИЧ. Таким образом, краткосрочный режим приема невирапина предотвращал передачу ВИЧ от матери к ребенку на 47 %чаще, чем многократный прием AZT. Никаких серьезных побочных явлений, связанных с невирапином, не наблюдалось. Следует также отметить, что данный режим невирапина оказался в среднем в 35 раз дешевле, чем примененный режим AZT.

Изучение роли невирапина в перинатальной передаче ВИЧ продолжается в исследованиях PACTG316 и SAINT в сравнении с комбинацией диданозина и ламивудина.

Что касается безопасности приема невирапина, то в его пользу говорит тот факт, что в настоящее время более 70 000 пациентов во всем мире принимают Вирамун. Со времени его регистрации в США в 1996 г. не наблюдалось ни одного неожиданного побочного явления. Профиль надежности, наблюдаемый в первичных клинических испытаниях, был подтвержден и в реальной практике. Никакой тератогенности, ассоциированной с Вирамуном, не наблюдалось ни in vivo, ни у плодов беременных женщин, принимающих Вирамун. Наиболее важными клиническими побочными эффектами, связанными употреблением Вирамуна, являются кожные высыпания и повышение показателей функциональных печеночных проб. Однако эти побочные эффекты являются общими для многих антиретровирусных препаратов. Кожные высыпания, связанные с невирапином, встречаются у 16% пациентов, из них 7% отмечают серьезные кожные поражения. Большинство случаев кожных высыпаний случается в течение первых 6 нед терапии. Почти все серьезные случаи этого явления отмечаются в этот же период. Вероятность развития кожных высыпаний после первых 6 нед терапии очень низка. Кожные высыпания бывают обычно малой или средней тяжести с или без покраснения и расположены на торсе, лице и конечностях.

Серьезные и угрожающие жизни кожные реакции отмечались у пациентов, находящихся на терапии с невирапином, включая синдром Стивенса — Джонсона, и очень редко токсический эпидер-мальный некролиз. К сожалению, в клинических испытаниях были зарегистрированы смертельные случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Учитывая 2861 пациента, находящегося на режимах приема невирапина в клинических испытаниях, общая частота синдрома Стивенса — Джонсона равна 0,3% (9 случаев). Кожные высыпания могут сочетаться с общими симптомами, такими как повышенная температура, боли в суставах, мышечные боли, лимфаденопатия, и очень редко гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, почечная недостаточность и другие висцеральные нарушения.

Использование преднизона может значительно и достоверно уменьшить частоту кожных высыпаний. Предварительные данные исследования L. Ruiz и соавт. свидетельствуют о том, что антигистаминные препараты могут также с успехом уменьшить кожные явления, ассоциированные с невирапином.

Таким образом, обобщая перспективы использования невирапина - Вирамуна в клинической практике, мы можем обнаружить ряд очевидных достоинств:

—    высокая биодоступность, сочетающаяся с легкостью использования препарата для больного (однократный или двукратный прием без соблюдения специальной диеты);



—    способность проникать через гематоэнцефалический барьер, обеспечивающая подавление ВИЧ в ЦНС;

—    проникновение через плаценту, позволяющее использовать невирапин для предупреждения передачи ВИЧ от матери к плоду;

—    возможность использования препарата не только у пациентов, ранее не получавших никакой противоретровирусной терапии, но и у пациентов, длительно получавших другие противорет-ровирусные препараты;

—    возможность использования невирапина в случае проявления побочных эффектов при терапии ингибиторами протеазы ВИЧ и даже для коррекции этих эффектов;

—    возможность использования препарата для лечения детей;

—    относительная редкость и возможность купирования побочных эффектов применения невирапина.

Как и с другими антиретровирусными препаратами, среди проблемных аспектов использования невирапина в клинической практике, на наш взгляд, наибольшее значение имеет возможность развития резистентности ВИЧ к препарату (особенно при неправильном его использовании в качестве монотерапии), и хотя и малый, но все же существующий риск тяжелых побочных эффектов. Однако и та, и другая проблема могут быть решены путем совершенствования схем назначения препаратов пациенту и контроля за его состоянием.