Вы здесь

Роль наследственности, конституции и возраста в патологии

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ

Развитие патологических процессов зависит от взаимодействия трех факторов — генотипа, фенотипа и условий внешней среды (паратип).

Заболевания, развивающиеся в результате патологических изменений генотипа, относятся к наследственным болезням.

В возникновении наследственных болезней велика роль внешней среды. Влияния внешней среды могут способствовать, а могут и препятствовать проявлению патологических наследственных признаков. В некоторых случаях, например при гемофилии, хондродистрофии, дальтонизме, мозжечковой атаксии возникновение болезни зависит в основном от генетических эндогенных факторов. В этих случаях патологический ген обладает высокой пенетрантностью , близкой к 100%. Это наследственно обусловленные заболевания.



В других случаях (подагра, сахарный диабет, атеросклероз) возникновение болезни зависит от определенного взаимодействия средовых и генетических факторов: пенетрантность гена колеблется и в значительной мере подвержена влияниям среды. Это болезни с наследственным предрасположением.

Предрасположение к наследственным болезням может проявиться в виде изменения нормальной реакции на определенные внешние воздействия. Например, при предрасположении к сахарному диабету обнаруживается изменение нормальной реакции на сахар (патологические сахарные кривые).

Наследственные болезни могут проявляться в разном возрасте. Некоторые из них возникают еще в эмбриональном периоде развития и у новорожденных, например гемофилия, наследственная форма глухонемоты, ихтиоз («рыбья чешуя»). Другие заболевания возникают в детстве, а некоторые проявляются клинически впервые в зрелом или даже пожилом возрасте. Например, подагра развивается после 40—45 лет, хорея Геттингтона — после 35 и даже 60 лет.

Методы изучения наследственных болезней

Методы исследования наследственных болезней разнообразны. К ним относятся:

  • 1) генеалогический,
  • 2) статистический;
  • 3) близнецовый,
  • 4) кариологический и
  • 5) экспериментальный методы.

Генеалогический метод — изучение родословных семей, в которых часто встречаются аномальные признаки или наследственные заболевания. На основании регистрации этих признаков у предков и потомков составляются родословные таблицы.

Статистический метод основывается на изучении распространения наследственных заболеваний в различных географических зонах и областях. Статистический анализ позволяет выявить патологические гены, имеющие широкое распространение, и гены, встречающиеся в строго определенных географических зонах.

Близнецовый метод позволяет выявить роль наследственности и роль среды при различных заболеваниях. Близнецы бывают двух типов. Однояйцевые, или идентичные, близнецы развиваются из одного и того же оплодотворенного яйца. Как правило, они очень похожи друг на друга внешне, имеют одинаковую группу крови, однотипное расположение линий на коже ладони. Эти близнецы генетически идентичны, различия между ними зависят от условий внешней среды. Двуяйцевые, или неидентичные, близнецы возникают как результат независимого оплодотворения двух различных яйцеклеток. Генетически они сходны между собой не более чем обычные родные братья и сестры.

Для оценки относительной роли факторов внешней среды и генетических факторов в возникновении наследственного заболевания пользуются понятием конкордантности близнецов. Близнецы называются конкордатными, если они одинаковы по исследуемому признаку, и дискордантными, если они различаются по данному признаку. Так, при наличии у обоих близнецов одного и того же заболевания или при отсутствии у обоих этого заболевания говорят о конкордантности. Если же один близнец заболевает, а другой — нет, пару называют дискордантной (табл. 12).

Частота заболевания второго близнеца (в процентах) в случае заболевания первого

Из табл. 12 видно, что инфекционные болезни одинаково часто поражают как двуяйцевых, так и наследственно идентичных однояйцевых близнецов. При наследственных заболеваниях показатель конкордантности у однояйцевых близнецов значительно выше, чем у разнояйцевых.

Кариологический метод — исследование кариотипа, т. е. строения и количества хромосом. Для этого может быть взята любая ткань, но в клинической практике ограничиваются исследованием кожи, костного мозга и лейкоцитов периферической, крови. Для клеток тела человека характерно наличие 46 хромосом, которые составляют 23 пары (диплоидный, или двойной, набор). Половые клетки содержат одиночный, или гаплоидный, набор.

Экспериментальный метод изучения наследственных заболеваний — использование животных, имеющих сходные с человеком наследственные аномалии. Так, исследуются гемофилия у собак, ахондроплазия у кроликов, гипофизарная карликовость, ожирение и другие аномалии у мышей. Известна мутантная линия мышей с прогрессивной мышечной дистрофией, в основных чертах сходной с одной из форм мышечной дистрофии у человека. При этом заболевании белковый распад преобладает над синтезом белка и понижена способность мышц использовать креатин. Введение мышам с дистрофией стероидных гормонов, повышающих синтез креатина, приводит к заметному торможению дегенерации мышечной ткани и увеличению продолжительности жизни животных.

Этиология наследственных болезней

Причиной наследственных болезней следует считать патологические мутации — внезапные скачкообразные изменения наследственных свойств организма. Достоверно установлено появление мутационным путем ахондроплазии, микрофтальмии, гемофилии и других заболеваний, разнообразных вариаций наследственных признаков, в том числе изменений в группах крови, пигментации кожи, строении скелета.

Мутагенным свойством обладают различные виды ионизирующей радиации, рентгеновы и космические лучи, а также резкие изменения температуры, некоторые химические вещества (формалин, перекись водорода и др.), ультрафиолетовые лучи. Мутации могут происходить на уровне всего хромосомного комплекса или на уровне отдельной хромосомы (хромосомные перестройки). Хромосомные перестройки сопровождаются утратой, приобретением или изменением положения участка хромосомы, а также изменением числа хромосом. Заболевания, связанные с изменением числа хромосом или хромосомными перестройками у человека, носят название хромосомных болезней.

Вторая группа мутаций определяется изменениями, происходящими на уровне гена, и называется генными, или точковыми, мутациями; они не обнаруживаются кариологически, а выявляются в изменении наследственных свойств у потомков.

Генные мутации лежат в основе многочисленных наследственных заболеваний.

Патогенез наследственных болезней

Мутации гена проявляются в изменениях структуры молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). С изменением структуры ДНК искажается генетический код. В результате нарушается развитие определенных признаков и свойств организма. Фенотипически эти нарушения могут проявляться на различных уровнях. Они выявляются в некоторых случаях на морфологическом уровне, и наследственные заболевания при этом характеризуются прежде всего явными аномалиями строения тела и внутренних органов (полидактилия — многопалость, синдактилия — сращение пальцев, микроцефалия и др.). В других случаях на первый план выступают изменения свойств организма на физиологическом уровне (гипертония, дальтонизм и др.). Наконец, в особую группу выделяют наследственные болезни обмена веществ, при которых особенно четко выявляются изменения на биохимическом уровне (фенилкетонурия, галактоземия и пр.).

Передача наследственных признаков, возникших в результате генных мутаций, может осуществляться по доминантному или рецессивному типу, а также может быть сцепленной с полом.

Доминантным, или более сильно проявляющим свое действие, может быть как нормальный, так и патологический ген. Ген, свойства которого у потомства при этом не проявятся или проявятся слабо, будет рецессивным по отношению к доминантному. Отсюда возможность доминантного и рецессивного типов наследования болезней или патологических признаков.

Болезни, наследуемые по доминантному типу. Доминантным является тип наследования, когда один из родителей страдает болезнью и патологический признак передается от поколения к поколению, от родителей к детям. Доминантное наследование у человека осложняется явлением пенетрантности, при котором действие патологического гена иногда не проявляется, и обладающие этим геном люди остаются здоровыми, но могут передать детям наследственное заболевание.

Наследственная короткопалость

По доминантному типу наследуются синдактилия (сращение пальцев рук), полидактилия (увеличение числа пальцев до 6 или даже 7), брахидактилия (укорочение пальцев на руках и ногах вследствие недоразвития средних фаланг) (рис. 9), ахондроплазия. При ахондроплазии имеет место карликовый рост и непропорциональное сложение — голова и туловище имеют нормальные размеры, а руки и ноги резко укорочены вследствие нарушения роста эпифиз арных хрящей длинных трубчатых костей. Нервная система, внутренние органы и органы чувств развиты нормально. Прогрессирующая хорея (хорея Гентингтона), проявляющаяся в возрасте 35—40 лет и позже, характеризуется дрожанием рук, непроизвольными движениями (гиперкинез) и последующим слабоумием.



Множественный нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена) представляет собой заболевание со множественными подкожными узлами вследствие новообразований с разрастанием соединительной ткани по ходу нервных стволов.

Как доминантный признак передаются также врожденная куриная слепота, врожденная атрофия слухового нерва, мозжечковая атаксия и некоторые другие заболевания.

Болезни, наследуемые по рецессивному типу. При рецессивном типе наследования ген, определяющий болезнь, не проявляется в присутствии его аллеля, обусловливающего нормальные функции организма. Заболевание обычно обнаруживается у родственников по боковой линии, причем лица, передающие заболевание, по внешнему виду бывают совершенно здоровыми. При рецессивном наследовании может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство мутантного гена. Заболевание может возникнуть при браке двух гетерозигот — носителей вследствие образования патологической гомозиготы. Особенно часто здесь играют роль родственные браки (инбридинг).

К аномалиям развития, наследуемым по рецессивному типу, относятся заячья губа (расщелина губы) и волчья пасть (расщелина неба), микроцефалия (значительное уменьшение размеров черепа и мозга при пропорциональном развитии других частей тела; размер мозга уменьшен за счет недоразвития больших полушарий), ихтиоз — очень редкое заболевание, при котором поверхность кожи покрыта обширными кровоточащими трещинами и ороговевшими пластами («рыбья чешуя»). При этом ребенок родится мертвым или вскоре умирает, так как невозможно кожное дыхание.

По рецессивному типу наследуются также дефекты аминокислотного обмена (альбинизм, фенилкетонурия, алкаптонурия и др.).

Наследственные болезни, сцепленные с полом. Некоторые рецессивные наследственные заболевания наследуются сцепленно с полом. Патологические гены, как правило, связаны с Х-хромосомой.

Некоторые формы гемофилии наследуются сцепленно с полом, в частности гемофилия А и гемофилия В. Гемофилия А (классическая форма заболевания) зависит от недостатка антигемофильного глобулина (фактора VIII), а гемофилия В обусловлена дефицитом фактора Кристмаса (IX фактор). Заболевание чаще встречается у мужчин, причем пораженным гемофилией оказывается примерно один из 10 000. Рецессивный ген, контролирующий это заболевание, находится в X хромосоме. При браке здоровой, но гетерозиготной женщины, несущей Х-хромосому (гемофилии), со здоровым мужчиной половина их сыновей будет поражена гемофилией. Дочери не заболевают, но половина из них (гетерозиготы) являются проводниками (кондукторами) болезни. Мужья, больные гемофилией и здоровые жены имеют здоровых сыновей, но в этом случае все их дочери будут кондукторами болезни. Гемофилия у женщин не обнаруживается, так как при браке мужчины, больного гемофилией, с женщиной — кондуктором (родственные браки) — возникает летальная мутация — плод нежизнеспособен.

Дальтонизм — цветовая слепота — наследуется подобным же образом, сцепленно с полом. Существует несколько типов цветовой слепоты. Обычно встречается неспособность различать красный и зеленый цвет.

В настоящее время насчитывается свыше 60 сцепленных с полом наследственных заболеваний человека. Большое число из них связано с различными аномалиями глаз. К этой же группе можно отнести врожденную куриную слепоту, характеризующуюся отсутствием сумеречного зрения, врожденную глухонемоту и др.    

Хромосомные болезни. Хромосомные болезни могут возникнуть в результате изменения количества хромосом, как следствие нарушения мейоза, когда при созревании гамет гомологичные хромосомы должны расходиться в разные клетки. При нерасхождении одной из пар хромосом и попадании этой пары в яйцеклетку ее ядро получает от матери набор с добавочной хромосомой (рис. 10). Если же неразошедшаяся пара попадает в направительное тельце, то в ядре возникает нехватка одной из хромосом. При оплодотворении такого яйца сперматозоидом в зиготе вместо нормального диплоидного набора возникнет нарушенный анеуплоидный набор с нехваткой или избытком хромосом. Организм, развившийся из такой зиготы, будет содержать нарушенный набор хромосом во всех клетках тела.

Схема формирования половых хромосом

Сочетание в зиготе XX или XY хромосом обусловливает нормальный сбалансированный набор генов и детерминирует нормальное развитие женского и мужского плода. Отсутствие Х-хромосомы в зиготе (YO) приводит к возникновению нежизнеспособного плода. Кариотипы XXY, ХО и XXX ведут к возникновению жизнеспособных зародышей, однако их развитие протекает ненормально. Так возникают хромосомные заболевания, которые не имеют семейного характера и встречаются обычно в потомстве пожилых матерей, у которых чаще бывает нерасхождение хромосом в половых клетках (рис. 11).

Хромосомные комплекты

Для диагностики нерасхождения хромосом исследуют хромосомный набор (кариотип) в клетках тела, например в клетках костного мозга, или определяют половой хроматин. Клетки тела женщин имеют на периферии ядра особое, окрашивающееся основными красками тельце, называемое половым хроматином; у мужчин он отсутствует.

XXY-cиндром, или синдром Клайн-фельтера. При этом заболевании у человека в клетках тела содержится не 46, а 47 хромосом, причем имеются три половые хромосомы: XX Y. Детерминирующее влияние оказывает Y-xpoмосома — развивается плод мужского пола. Для мужчины с синдромом Клайнфельтера характерны следующие признаки: высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, бесплодие, сильное снижение сперматогенеза, инертность и в некоторых случаях умственная отсталость. У мужчин с синдромом Клайнфельтера обнаруживают половой хроматин и в отличие от здоровых мужчин их называют хроматинположительными.

ХО-синдром, или синдром Шерешевского — Тернера. Возникает, когда зигота не имеет Y-хромосомы и характеризуется наличием одной Х-хромосомы, определяющей развитие женского плода. Кариотип в данном случае имеет 45 хромосом. Для женщин с синдромом ХО характерны низкорослость (рост 125—140 см) и отсутствие гонад. В яичниках развивается овариальная строма без герминативных (зародышевых) клеток. Другие половые органы в инфантильном состоянии, типичны первичная аменорея и бесплодие. Одним из необязательных признаков является наличие широкой кожной складки на шее от затылка к надплечьям (крыловидная складка).

При цитологическом исследовании клеток костного мозга у таких больных обнаруживают лишь одну Х-хромосому. Половой хроматин в ядрах соматических клеток отсутствует.



ХХХ-синдром, или синдром трисомии. Впервые был описан у женщины с наличием двух телец полового хроматина при кариотипе из 47 хромосом с тремя Х-хромосомами. У таких женщин иногда наблюдается гипофункция яичников и бесплодие, но в других случаях половая функция нормальна и женщины могут иметь детей.

Нарушения хромосомного комплекта могут касаться не только половых хромосом, но и каждой из 22 пар аутосом. Так, в частности у человека описаны трисомии по 21 хромосоме, а также по хромосомам из групп 13-15, 17 и 18, 22.

Трисомия по 21-й паре хромосом, или болезнь Дауна, представляет особую разновидность детской олигофрении. В соматических клетках больных детей имеется вместо 46—47 хромосом. Болезнь Дауна характеризуется уменьшенным размером черепа, плоским затылком (микробрахицефалия), косым расположением глаз, отсталостью в росте, несоответствием между ростом туловища и конечностями, недоразвитием половых органов, задержкой умственного развития. Болезнью Дауна поражаются оба пола примерно в одинаковой степени.

Хромосомные болезни могут возникать в результате внутрихромосомных или межхромосомных перестроек и не бывают связаны с изменением общего числа хромосом. Часть хромосомы может быть утрачена, что обозначается как делеция. Длина хромосомы может быть увеличена вследствие повторения некоторого сегмента — так называемая дупликация. Транслокацией обозначается перенос части хромосомы на другую хромосому негомологичной пары. Наконец, возможна инверсия, когда тот или иной сегмент хромосомы оказывается перевернутым. Эти хромосомные перестройки, или аберрации, редко обнаруживаются кариологическими методами. Они, как правило, вызывают либо гибель плода в эмбриональной стадии развития, либо полное бесплодие. Поэтому хромосомные аберрации не накапливаются из поколения в поколение, как при генных мутациях, а возникают в каждом поколении заново.

Пути профилактики наследственных болезней

Появление наследственных болезней зависит от генотипа данного организма и действия внешних факторов. Отсюда важным направлением профилактики является подбор соответствующих факторов среды, в присутствии которых не проявляется действие мутантных генов. Это профилактика наследственных аномалий на фенотипическом уровне. Так, исключение из диеты фенилаланина в ранних стадиях фенилкетонурии или исключение из пищи галактозы при галактоземии является действенным методом профилактики при данных заболеваниях. Большое значение имеет исключение действия ряда средовых факторов при таких заболеваниях, как подагра, атеросклероз и др. Профилактика и терапия на фенотипическом уровне являются в настоящее время одним из реальных путей предупреждения наследственных заболеваний.

Подходы же к профилактике и терапии наследственных болезней на генотипическом уровне только начинают сейчас разрабатываться. Здесь важно изучение сложного процесса мутаций, вызывающих наследственные заболевания, выяснение условий, способствующих появлению мутаций, а также определение конкретных патогенетических механизмов действия мутантных генов.

В настоящее время в профилактике наследственных болезней большое значение имеют медико-генетические консультации, где страдающие наследственными заболеваниями и члены их семей могут получить ответ на вопрос о степени вероятности рождения у них здорового ребенка и возможном риске появления детей, страдающих данной аномалией. Для решения этих вопросов важно выявление гетерозиготных носителей рецессивных мутантных генов. Большинство тяжелых наследственных заболеваний человека передается по рецессивному типу, что затрудняет прогноз их появления. В последнее время при помощи биохимических методик показана возможность выявления гетерозиготных носителей некоторых наследственных болезней, например фенилкетонурии, галактоземии, гликогенозов и др.