Вы здесь

Наследственные формы анемий

В 1945 г. Cooley описал братьев с овалодитозом, выраженной гипохромией эритроцитов и высоким содержанием железа сыворотки. Болезнь была выявлена только у мужчин в 5 поколениях. В 1949 г. Mills и Lucia сообщили о двух братьях с гипохромной железорефрактерной анемией. У одного из них на вскрытии выявлен гемосидероз органов. В 1957 г. Heilmeyer и соавт. опубликовали данные о двух братьях с гипохромной анемией, у которых при исследовании костного мозга были обнаружены в значительном количестве сидеробласты. Heilmeyer впервые выдвинул понятие «сидероахрестическая анемия», указывая, что при этом заболевании наблюдаются гипохромия эритроцитов, повышение содержания железа сыворотки, отложение железа в органах с картиной гемосидероза, увеличение числа сидеробластов костного мозга с кольцевым расположением железа. Эти нарушения Heilmeyer связывал со снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гема.

Термин «сидероахрестическая анемия» нам представляется неудачным. Главным при этой болезни является не нарушение использования железа, а нарушение образования порфиринов. В настоящее время наметилась ошибочная тенденция относить к группе сидероахрестических анемий все случаи, когда в организме обнаруживается много железа. Однако это может быть при самых различных заболеваниях, так как утилизация железа может быть нарушена не только в связи с дефектным синтезом порфиринов, но и при нарушении образования глобина при талассемии, при снижении уровня эритропоэза у больных апластической анемией или при аутоиммунной гемолитической анемии с антителами к эритрокариоцитам костного мозга, когда в костном мозге отсутствуют красные ядерные клетки (так называемая парциальная красно-клеточная аплазия). Во избежание терминологической путаницы считаем целесообразным вместо термина «сидероахрестические анемии» использовать термин «анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов».

Патогенез. Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще встречается у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Реже встречается другая форма болезни, наследуемая аутосомно рецессивно; она может наблюдаться у женщин. Heilmеуеr предположил, что при этом заболевании нарушается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфириногена. Вероятно, чаще наблюдаются формы болезни связанные с нарушением синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Такие нарушения обнаруживаются в значительной части случаев анемии у мужчин и, вероятно, во всех случаях анемии, связан-ной с нарушением синтеза порфиринов, у женщин.



Нарушение образования протопорфирина обусловливает невозможность связывания железа и вследствие этого накопление его в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, развивается картина еe цирроза; при отложении железа в поджелудочной железе возникает сахарный диабет. Накопление железа в яичках приводит к развитию евнухоидизма, в надпочечниках — к надпочечниковой недостаточности. Отложение железа в мышце сердца вызывает недостаточность кровообращения.

Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии. Жалобы обычно сводятся к слабости, повышенной утомляемости. У больных с детства обнаруживается умеренная гипохромная анемия; с годами степень малокровия обычно увеличивается. Появляются клинические признаки избыточного отложения железа в организме. Может развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаруживаются признаки сахарного диабета, у части больных определяются боли в животе, неприятные ощущения в области правого подреберья, у некоторых больных — жалобы на одышку, отек ног, сердцебиение.

При объективном исследовании у часть больных выявляется темная окраска кожи, увеличенная печень. У одной из наших больных при поступлении в больницу печень выступала из подреберья на 16 см. При длительном течении болезни иногда пальпируется селезенка, однако ее увеличение, как правило, меньшее чем увеличение печени.

В юности анемия в большинстве случаев бывает сравнительно небольшой — 80—90 г/л (8—9 г%),однако постепенно содержание гемоглобина снижается до 50—60 г/л (5—6 г %). Один больной поступил в нашу клинику с содержанием гемоглобина 30 г/л (3 г%) и цветовым показателем в пределах 0,4—0,6. Содержание ретикулоцитов у больных обычно нормальное или несколько уменьшенное. Содержание лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула нормальны до тех пор, пока не развиваются тяжелые изменения со стороны печени. Эритроциты в мазке резко гипохромны, выявляется небольшая мишеневидность, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз. В костном мозге отмечается резкое раздражение красного ростка, увеличение количества базофильных эритрокариоцитов и уменьшение количества гемоглобинизированных форм.

Содержание железа сыворотки значительно повышено — 63—99 мкмоль/л (350—550 мкг%). Насыщение трансферрина у большинства больных почти 100 %. После внутримышечного введения 500 мг десферала у больных с нарушением синтеза порфиринов выводится 5—10 мг железа в сутки при норме 0,6—1,3 мг/сут. В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро (рис. 6).

Сидеробласты с кольцевым расположением ферритина

Такое расположение железа связано с тем, что при недостаточном включении железа в молекулу гема металл откладывается в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из протопорфирина и железа. При электронной микроскопии обнаруживается, что железо располагается в пространстве между кристами митохондрий. Митохондрии выглядят набухшими, их форма изменена, кристы видны не очень отчетливо. В норме в эритрокариоцитах людей митохондрии располагаются вокруг ядра. Поэтому расположение гранул железа вокруг ядра говорит о митохондриальном его расположении, а не о плазматическом, как это обычно наблюдается, если в клетке в различных участках обнаруживаются 1—2 гранулы железа. Макрофаги костного мозга содержат также большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагается в митохондриях.

Митохондрии, нагруженные железом, изменены не только морфологически, но и функционально. Митохондрии, полученные из нормальных эритрокариоцитов, набухают и лизируются при инкубации в среде, содержащей избыток железа. Возможно, что избыток железа в митохондриях приводит к разобщению между окислением и фосфорилированием, а это обусловливает внутрикостномозговую гибель эритрокариоцитов и неэффективный эритропоэз.

У части больных анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, выявляется повышение содержания сахара крови, связанное с отложением железа в поджелудочной железе.

При исследовании содержания порфиринов у некоторых больных обнаруживается снижение содержания протопорфирина эритроцитов до 3,6—9 мкмоль/л (2— 5 мкг%) при норме 18—89 мкмоль/л (10—50 мкг%) и повышение содержания копропорфирина до 60—75 мкмоль/л (40—50 мкг%) при норме до 12 мкмоль/л (до 8 мкг%). Содержание уропорфирина эритроцитов обычно нормальное. В других случаях бывает снижено содержание как протопорфирииа, так и копропорфирина эритроцитов, а также может быть снижено содержание предшественников порфобилиногена и б-аминолевулиновой кислоты. Содержание порфиринов и их предшественников в моче остается нормальным.

Иногда в диагностике помогает исследование биосинтеза порфиринов in vitro из δ-аминолевулиновой кислоты. Для проведения этого исследования к эритроцитам больного в буферной среде прибавляют δ-аминолевулиновую кислоту, из которой за 4 ч инкубации при покачивании образуется большое количество порфиринов (уропорфирина, копропорфирина и протопорфирина). По нашим данным, при концентрации 6-аминолевулиновой кислоты 0,064 Моль за 4 ч инкубации синтезируется от 24 до 553 мкмоль/л (от 19 до 427 мкг%) уропорфирина, от 2640 до 6053 мкмоль/л (от 1760 до 4035 мкг%) копропорфирина и от 277 до 800 мкмоль/л (от 154 до 444 мкг%) протопорфирина. У части больных обнаруживается нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина при значительном уменьшении синтеза протопорфирииа. У некоторых больных, особенно у женщин, страдающих данной формой болезни, нарушен не синтез порфиринов из δ-аминолевулиновой кислоты, а синтез δ-аминолевулиновой кислоты.

Лечение и профилактика железодефицитных анемий

Дифференциальная диагностика. О нарушении синтеза порфиринов можно думать в случаях гипохромной анемии у мужчин с высоким содержанием железа сыворотки. Высокое содержание железа в сыворотке крови при гипохромии эритроцитов может иметь место при талассемиях, которые встречаются во много раз чаще, чем наследственные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов. Так же как и при талассемиях, при анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза, мишеневидные эритроциты, базофильная пунктация эритроцитов.

Для талассемии более характерно увеличение размеров селезенки; содержание железа сыворотки при талассемии, как правило, ниже, чем при анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов. Для этой формы анемии по сравнению с талассемией более характерны сидеробласты с кольцевым расположением железа. Помогает в диагностике определение содержания порфиринов эритроцитов и исследование биосинтеза порфиринов in vitro и δ-аминолевулиновой кислоты. При этом необходимо исследовать содержание фетального гемоглобина и гемоглобина A2 для исключения (β-талассемии. Следует обратить внимание на характер наследования: для талассемии характерен доминантный тип наследования, т. е. гетерозиготная талассемия обнаруживается в различных поколениях семьи, тогда как для анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, характерно наследование, сцепленное с Х-хромосомой, т. е. болеют лишь мужчины одного поколения или через одно — два поколения, причем передает болезнь мать, унаследовав ее либо от отца, либо от матери, которая в свою очередь унаследовала болезнь от своего отца. Иногда при этой форме болезни наблюдается рецессивно-аутосомный тип наследования, при котором могут быть больны один или два члена семьи одного поколения обоего пола.

Низкий цветовой показатель с высоким содержанием железа наблюдается при приобретенных нарушениях синтеза порфиринов, в частности при свинцовом отравлении. Для свинцового отравления характерно наличие базофильной пунктации эритроцитов, мишеневидность, наличие сидеробластов в костном мозге с кольцевым расположением гранул железа, что, как правило, обнаруживается и при наследственном нарушении синтеза порфиринов. Однако при свинцовом отравлении выявляются признаки поражения нервной системы, часто бывают боли в животе, отсутствует увеличение размеров селезенки, иногда наблюдающееся при наследственном нарушении синтеза порфиринов. Из биохимических признаков для свинцового отравления характерно повышение содержания в моче δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах — повышение содержания протопорфирина. При наследственном дефекте синтеза порфиринов содержание 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина мочи нормальное, содержание протопорфирина в эритроцитах понижено, а не увеличено. При изучении биосинтеза порфиринов in vitro из 6-аминолевулиновой кислоты при свинцовом отравлении обнаруживается резкое снижение синтеза всех порфиринов, тогда как при наследственном дефекте синтез уропорфирина и копропорфирина происходит нормально, нарушен лишь синтез протопорфирина. Кроме того, при свинцовом отравлении в моче обнаруживается увеличенное количество свинца, особенно после введения комплексона.

Дифференциальный диагноз приходится проводить со всеми заболеваниями, при которых в организме имеет место избыток железа. К ним в первую очередь относится гемохроматоз — наследственное заболевание, при котором в организме определяется большой избыток железа, связанный с нарушением ограничения всасывания железа из пищи. При гемохроматозе у больных не наблюдается анемии. Утилизация железа, образование гемоглобина при гемохроматозе не страдают. В костном мозге нет характерных кольцевых сидеробластов.

Высокое содержание железа обнаруживается при заболеваниях, при которых сужен красный росток, — при парциальной красноклеточной аплазии. Эта болезнь в настоящее время рассматривается как аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костного мозга. При этом заболевании обнаружены антитела в сыворотке, которые направлены против антигена, имеющегося на поверхности эритрокариоцитов, но отсутствующего на поверхности эритроцитов и других форменных элементов крови и костного мозга. Такой антиген был обнаружен на поверхности эритробластов мышей и на поверхности эрит-рокариоцитов человека. По нашим данным, у больных парциальной красноклеточной аплазией обнаруживаются антитела, направленные против этого антигена, имеющего много общих детерминант с антигеном эритробластов мышей. Результатом уничтожения костномозговых эритрокариоцитов является отсутствие или резкое снижение эритрокариоцитов в костном мозге, тяжелая анемия с полным или почти полным отсутствием ретикулоцитов при сохранном нейтропоэзе и тромбоцитопоэзе. Из-за резкого ограничения эритропоэза и вследствие частых гемотрансфузий в организме накапливается избыток железа, которое откладывается во всех органах и вызывает картину гемосидероза, напоминающую ту, которая наблюдается при нарушении синтеза порфиринов. Отличает их друг от друга цветовой показатель — нормальный при парциальной красноклеточной аплазии и резко сниженный при нарушении синтеза порфиринов. При последней форме содержание ретикулоцитов периферической крови нормальное или слегка повышено, содержание эритрокариоцитов костного мозга резко повышено. При парциальной красноклеточной аплазии содержание ретикулоцитов резко понижено и в костном мозге чрезвычайно мало эритрокариоцитов. Помогает в диагностике выявление антител, характерных для парциальной красноклеточной аплазии.

Высокое содержание железа обнаруживается при апластическом синдроме любого генеза. При снижении плацдарма кроветворения падает и общее количество эритрокариоцитов, хотя относительное количество эритрокариоцитов костного мозга иногда бывает увеличенным и содержание ретикулоцитов — нередко несколько выше нормы. На поверхности эритроцитов периферической крови при апластическом синдроме часто выявляются антитела при помощи лишь очень чувствительного метода исследования — агрегат-гемагглютинационной пробы. Имеются и другие данные, свидетельствующие о возможном иммунном генезе значительной части случаев апластического синдрома. Снижение плацдарма кроветворения и постоянные трансфузии эритроцитов приводят к развитию сидероза. При дифференциальной диагностике апластического синдрома и анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, следует иметь в виду, что при апластическом синдроме цветовой показатель, как правило, нормальный, при недостатке порфиринов — низкий. Для аплазии характерно резкое снижение уровня нейтрофилов и. тромбоцитов, снижение количества мегакариоцитов в костном мозге, наличие большого количества жира в трепанате. При нарушении синтеза порфиринов содержание нейтрофилов и тромбоцитов нормальное или слегка снижено, в костном мозге достаточное или увеличенное количество мегакариоцитов, количество жира в костном мозге не уменьшено, а увеличено.

Дифференциальную диагностику проводят с приобретенной дизэритропоэтической анемией, или, как ее принято часто называть, рефрактерной сидеробластной анемией. Первое описание этой болезни дал Bjorkman в 1956 г.; он сообщил о 4 пожилых людях, у которых были обнаружены анемия, рефрактерная ко всем видам терапии, гиперплазия красного ростка костного мозга и нарушение обмена железа, выражающееся в значительном увеличении количества сидеробластов костного мозга. Bjorkman называл эту форму болезни рефрактерной анемией с сидеробластным костным мозгом. Dacie и соавт. в 1959 г. описали 7 таких больных. Подобные случаи наблюдали также Heilmeyer, Л. И. Идельсон с соавт..

Приобретенная дизэритропоэтическая анемия — это, очевидно, не одна болезнь, а по крайней мере два заболевания со сходной клинической картиной. В одном случае речь идет о соматической мутации, которая приводит к нарушению химической формы железа в митохондриях и нарушению вхождения его в молекулу гемоглобина. В части случаев аналогичная клиническая и морфологическая картина может возникнуть не в результате соматической мутации, а вследствие наличия аутоантител, направленных к эритрокариоци-там костного мозга. В большинстве случаев такие антитела приводят к исчезновению или редукции красного ростка костного мозга, однако у ряда больных в определенный период болезни или постоянно антитела «выбивают» лишь оксифильные нормоциты и ретикулоциты, тогда как количество базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге увеличено. Общими симптомами для наследственной анемии с дефектом синтеза порфиринов и приобретенной дизэритропоэтической анемии являются наличие выраженного неэффективного эритропоэза, резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов, наличие большого количества сидеробластов с кольцевым расположением железа, высокое содержание железа сыворотки и большое количество железа в моче после введения десферала, увеличение размеров печени и нередко селезенки. Однако для дизэритропоэтической анемии характерен пожилой возраст больных, для наследственной формы — молодой.



Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов оказывается резко сниженным, а при дизэритропоэтической форме — близким к норме, хотя морфологически нередко выявляются две популяции эритроцитов: гипохромные и гиперхромные или нормохромные клетки. Для приобретенной формы болезни характерны изменения со стороны белой крови; выраженный палочкоядерный сдвиг (до 30—40%), нередко периферический моноцитоз при отсутствии моноцитоза в костном мозге. Этих изменений не наблюдается при наследственной форме болезни. При дизэритропоэтиче-ской форме содержание железа сыворотки бывает близким к норме или нерезко увеличенным, тогда как при наследственной форме отмечается резкая гипер-сидеремия. Для наследственной формы болезни характерны изменения в количестве порфиринов эритроцитов, тогда как при приобретенной форме эти изменения выражены значительно меньше. Лишь у отдельных больных наблюдается повышение содержания протопорфирина эритроцитов.

Следует отметить, что определенная часть приобретенных дизэритропоэтических анемий — это своеобразный вариант лейкоза; через несколько лет от начала болезни у больных появляются единичные бласты в периферической крови, а затем в терминальный период развивается картина миеломонобластного острого лейкоза или эритромиелоза. У части больных дизэритропоэтической анемией обнаруживаются изменения в хромосомах клеток костного мозга при нормальном кариотипе лимфоцитов и фибробластов.

Анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов

Лечение наследственной анемии, связанной с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, должно начинаться с попытки получить ремиссию, используя витамин B6. Впервые этот витамин был использован для лечения анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, в 1956 г. Harris с соавт. Был получен четкий терапевтический эффект. Ранее было известно, что у животных с дефицитом витамина B6, кроме дерматита, глоссита и поражения нервной системы, развивается гипохромная микроцитарная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.

После работы Harris с соавт. было опубликовано много сообщений о лечении так называемой сидеропхрестической анемии витамином B6. Речь идет не о дефиците витамина B6 в организме, а об активации фермента-I иниой реакции под влиянием избытка кофермента витамина B6 — пиридоксальфосфата. Следует отметить, что не у всех больных с наследственным нарушенном синтеза порфиринов витамин B6 оказывает эффект. Почти у половины больных с этим заболеванием он неэффективен. Дозы витамина B6 для лечения данной болезни должны быть большими (по 5—8 мл 6% раствора в сутки). Больший эффект, чем витамин B6, оказывает пиридоксальфосфат — кофермент витамина B6. Он выпускается в виде таблеток по 20 мг и в ампулах по 10 мг. Этот препарат вводят по 30—40 мг в сутки внутримышечно или дают внутрь по 4—6 таблеток в сутки. Эффект наступает быстрее, чем от витамина B6. Кроме того, у некоторых больных витамин B6 неэффективен, а пиридоксальфосфат оказывается высокоэффективным. Такой больной был описан Gehrmann. Мы наблюдали больного, у которого ремиссию удавалось получить, лишь применяя пиридоксальфосфат. В этих случаях можно предположить, что основное нарушение синтеза порфиринов связано не с поражением ферментов, участвующих в этом синтезе, а с нарушением активности фермента пиридоксалькиназы эритрокариоцитов, необходимого для образования пиридоксальфосфата из витамина B6 — пиридоксина.

Для выведения железа из организма необходимо длительно применять десферал по 500 мг в сутки. Целесообразно 3—6 раз в году назначать месячные курсы лечения десфералом.

Больной ф., 35 лет, наблюдается нами с 1967 г. совместно с Д. А. Левиной. В юности была выявлена легкая анемия, с 26 лет содержание гемоглобина снижено до 80 г/л (8 г%); содержание эритроцитов 4,8•1012/л, цв. показатель 0,5. Больной неоднократно лечился препаратами железа без эффекта. Часто проводились гемотрансфузии. Содержание гемоглобина повышалось до 90— 100 г/л (9—10 г %), однако вскоре вновь снижалось. При поступлении в нашу клинику анализ крови: Hb 70 г/л (7 г%), эр. 4,23•1012/л, цв. показатель 0,5, ретикулоц. 1,2%. В мазках — выраженная гипохромия. Определяются мишеневидные эритроциты. В костном мозге выраженное раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 1,4/1,0. Содержащие железа сыворотки 80,2 мкмоль/л (448 мкг%), общая железосвязывающая способность 82,8 мкмоль/л (460 мг%). Содержание непрямого билирубина 1,85 мкмоль/л (1,8 мг%). В костном мозге резко увеличено количество сидеробластов с кольцевым расположением ферритина вокруг ядра. Содержание в моче б-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина в пределах нормы. Содержание копропорфирина эритроцитов резко увеличено — 47 мкмоль/л (39 мкг%), содержание протопорфирииа резко снижено — 5,4 мкмоль/л (3 мг%). Исследование биосинтеза порфиринов из о-аминолевулиновой кислоты показало нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина, но сниженный синтез протопорфирииа — 17 мкмоль/л (95 мкг%). Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина A2 нормальное. Родители больного, его брат и дочь здоровы.

Больному был поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов; назначено лечение витамином B6 (5 мл 6% раствора). На 7-й день от начала лечения У больного наблюдался подъем содержания ретикулоцитов до 21%. Содержание гемоглобина повысилось до 116 г/л (11,6 г%). Содержание железа в суточной моче после введения десферала (500 мг) составляло 10 мг (при норме около 1 мг). После отмены витамина B6 содержание гемоглобина вновь снизилось. Однако после повторного назначения витамина B6 отмечался повторный подъем уровня ретикулоцитов и повторный подъем содержания гемоглобина. Еще более быстрый эффект в дальнейшем оказывал кофермент витамина B6 — пиридоксальфосфат. Больной постоянно получает таблетки пиридоксальфосфата и чувствует себя удовлетворительно.

Содержание гемоглобина у больного 105—110 г/л (10 5—11 г%), эритроцитов 4,8—5,0•1012/л, цв. показатель остается низким.

Таким образом, у больного с наследственной анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, длительно не ставился правильный диагноз, однако степень снижения гемоглобина была не очень резко выражена. Был получен четкий терапевтический эффект при назначении витамина B6 и пиридоксальфосфата, хотя гипохромия эритроцитов осталась и после лечения.

Под нашим наблюдением находился больной, у которого содержание гемоглобина снижалось до более низких цифр — до 20 г/л (2 г%).

Больной С., 39 лет, поступил в клинику в августе 1979 г. С юности отмечалась некоторая слабость, утомляемость, однако содержание гемоглобина не исследовалось. В феврале 1977 г. после респираторной инфекции был сделан анализ крови: Hb 20 г/л (2 г%), эр. 1,28•1012/л, цв. показатель 0,65. При рентгенологическом исследовании была заподозрена язва антрального отдела желудка и возникло предположение об острой постгеморрагической анемии. Проводились гемотрансфузии; содержание гемоглобина повысилось до 90 г/л (9 г%). С того времени больной постоянно анемизируется. Выраженная анемия вновь развилась в июле 1979 г., однако язвы желудка в этот период выявить не удалось, и больной был направлен из г. Пушкино в нашу клинику для уточнения диагноза.

При поступлении состояние больного средней тяжести, бледен, лицо одутловатое, одышка при небольшой физической нагрузке. Селезенка выступает из подреберья на 4 см; ее размеры по Kypлову 4•9/16см. Печень выступает из подреберья на 5 см. Анализ крови: Hb 36 г/л (3,6 г%), эр. 2,1•1012/л, цв. показатель 0,54, СОЭ 40 мм/ч, ретикулоц. 0,3%, тромбоц. 340•109/л, л. 2,5•109/л, п. 6%, с. 42%, э. 1%, лимф. 48%. мон. 3%. Содержание порфирипов в моче нормальное. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Билирубин 0,87 мг%. В стернальном пунктате соотношение лейко/эритро 0,46/1,0. У всех клеток эрит-роидного ряда, кроме эритробластов, своеобразная структура оболочки — обрывистость. При окраске мазков на сидеробласты выявлено, что 93% клеток эритроидного ряда содержат крупные гранулы гемосидерина, расположенные вокруг ядра в виде венчика. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина A2 у больного нормальное, что исключало β-талассемию. Для исключения α-талассемии был исследован биосинтез цепей глобина in vitro и показано, что α- и β-цепи гемоглобина синтезируются одинаково. Обнаружено нарушение синтеза протопорфирина из δ-аминолевулиновой кислоты. Поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов, хотя ни у родителей, ни у детей больного патологии выявить не удалось.

Начато лечение пиридоксальфосфатом по 60 мг/сут. На 8-й день от начала лечения содержание ретикулоцитов повысилось до 28%, а затем начал подниматься уровень гемоглобина и эритроцитов. При выписке: Hb 124 г/л (12,4 г%), эр. 4,9•1012/л, цв. показатель 0,75, ретикулоц. 3,8%.

Для выведения железа был проведен курс лечения десфералом. Лечение пиридоксальфосфатом продолжается и в настоящее время внутрь по 20 мг/сут.

Таким образом, у больного с наследственным нарушением синтеза порфиринов наблюдалась очень высокая эффективность витамина B6.



Как уже отмечалось, эффект витамина B6 при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов, не дает основания назначать витамин B6 при железодефицитных анемиях, при которых синтез протопорфирина не только не нарушается, но чаще всего активируется,

В некоторых случаях наследственной анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, особенно если ферментный дефект локализуется на участке, не контролируемом пиридоксальфосфатом, не оказывает эффекта ни витамин B6, ни пиридоксальфосфат. Такие редкие формы анемии, наследуемой по рецессивному типу аутосомно, могут встречаться как у мужчин, так и у женщин. Мы в течение многих лет наблюдаем больную с подобной формой заболевания.

Больная Б., 19 лет, поступила в клинику впервые для уточнения диагноза в 1967 г. С детства отмечалось снижение содержания гемоглобина до 90—95 г/л (9—9,5 г%), однако состояние было всегда удовлетворительным. В возрасте 17 лет установлено значительное снижение содержания гемоглобина — 70 г/л (7 г%) с низким цветовым показателем. Больная лечилась препаратами железа без эффекта, состояние ухудшилось, содержание гемоглобина снизилось до 38 г/л (3,8 г%), эритроцитов до 2,85•1012/л, цветовой показатель 0,4. Отмечалось значительное увеличение печени и небольшое увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки 86,4 мкмоль/л (480 мкг%), железосвязывающая способность 86,4 мкмоль/л (480 мкг%); отмечалось 100% насыщения трансферрина. В костном мозге — резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,1/1,0. Практически почти все эритро-кариоциты содержали гранулы железа, кольцом окружающие ядро. При пункционной биопсии печени выявлен гемосидероз. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина A2 нормальное, что исключило β-талассемию; α-талассемия была исключена исследованием биосинтеза цепей глобина. По данным С. А. Лимборской, полученным у нашей больной во время последней госпитализации, синтез α- и β-цепей in vitro был одинаковым. Биосинтез порфиринов из δ-аминолевулиновой кислоты оказался нормальным, что заставило предположить более высокий уровень нарушения — на стадии образования δ-аминолевулиновой кислоты. Исследование синтазы δ-аминолевулиновой кислоты не производилось. Было начато лечение витамином B6, пиридоксальфосфатом, однако большого эффекта не получено, отмечено лишь небольшое повышение содержания ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов. Затем было проведено лечение десфералом по 500 мг/сут внутримышечно и выявлен выраженный эффект. Отмечено повышение ретикулоцитов, а затем значительное повышение содержания гемоглобина до 84 г/л (8,4 г%), эритроцитов до 4,5•1012/л. Этот эффект мы можем объяснить лишь уменьшением накопления железа в эритрокариоцитах, уменьшением, таким образом, повреждения их митохондрий и снижением неэффективного эритропоэза. Значительная часть эритроцитов, хотя и гипохромных, начинает поступать в кровь.

Больная периодически получала курсы десферала. После замужества в период первой беременности в 1972 г. содержание гемоглобина возросло до 100 г/л (10 г%), а перед родами до 116 г/л (11,6 г%), но после рождения ребенка содержание гемоглобина вновь снизилось. Во время второй беременности такого значительного подъема гемоглобина и эритроцитов не отмечалось.

Больная поступила в клинику в 1980 г. со значительным ухудшением состояния: содержание гемоглобина 30 г/л( 3 г%), эритроцитов 2•1012/л. Печень и селезенка увеличены. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Вновь было начато лечение пиридоксальфосфатом, в результате чего содержание ретикулоцитов и гемоглобина повысилось (48 г/л, или 4,8 г%). Проведен курс десферала, с помощью которого удалось повысить гемоглобин до 57 г/л (5,7 г%). После этого было начато лечение свежей одногруппной донорской плазмой. Всего больная получила 12 трансфузий плазмы. Отмечен четкий терапевтический эффект: содержание гемоглобина повысилось до 80 г/л (8 г%), эритроцитом — до 3,6•1012/л; этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 11%. Состояние больной при выписке удовлетворительное.

У данной больной имеется нарушение синтеза порфиринов, однако пиридоксальфосфат оказывает лишь слабое действие. Определенный эффект был получен от десферала. Обращает на себя внимание улучшение состояния при первой беременности, по-видимому, в результате перехода большого количества железа к ребенку. Однако вторая беременность не дала такого эффекта. Мы предположили, что у больной нарушена функция не структурного гена, отвечающего за синтез порфиринов, а гена-регулятора, вырабатывающего какое-то вещество, необходимое для включения структурного гена. Возможно, что такое вещество мать получала от плода. Было начато лечение свежей плазмой: предполагалось, что в плазме у здоровых лиц содержится вещество, необходимое для запуска в действие структурного гена. Получен четкий результат лечения.

Прогноз удовлетворительный, если эффективны витамин B6 пиридоксальфосфат или десферал, и значительно хуже, если лечение начато поздно и имеются необратимые изменения, связанные с сидерозом органов.