Вы здесь

α-Талассемия

Синтез α-цепи глобина в отличие от синтеза β-цепи контролируется двумя парами по всей вероятности неравнозначных генов (1 аллелями). Поэтому возможно много различных вариантов α-талассемии. В случае полного отсутствия α-цепи, при гомозиготном нарушении функции всех четырех аллелей у плода не может быть фетального гемоглобина, и плод нежизнеспособен. При поражении одного или двух аллелей имеет место нетяжелая анемия.

Клинические проявления α-талассемии с поражением двух аллелей, вероятно, зависят от того, какие из двух аллелей поражены. Симптомы почти полностью повторяют клиническую картину гетерозиготной β-талассемии. Нередко при этом обнаруживается увеличение размеров селезенки, реже печени. Определяется умеренная гипохромная анемия с наличием мишеневидных эритроцитов и эритроцитов с базофильной пунктацией, небольшое повышение уровня ретикулоцитов и резкое раздражение красного ростка костного мозга, небольшая гипербилирубинемия и повышение железа сыворотки, повышение осмотической резистентности эритроцитов. Характерно наличие в семье кровных родственников, имеющих такую же анемию. Однако в отличие от β-талассемии при α-талассемии не увеличивается количество гемоглобина F и гемоглобина A2. Это связано с тем, что фетальный гемоглобин и гемоглобин A2, так же как и гемоглобин А, содержат α-цепь. Следовательно, в отличие от β-талассемии соотношения между фракциями при α-талассемии не меняются.

Диагноз α-талассемии можно предполагать, когда клиническая картина болезни напоминает β-талассемию, но нет увеличения содержания гемоглобина A2 и F. Диагноз α-талассемии может быть подтвержден в этих случаях лишь при изучении биосинтеза цепей глобина in vitro.



Способность ретикулоцнтов периферической крови синтезировать гемоглобин была доказана Borsook с соавт. При инкубации ретикулоцитов в культуральной среде, содержащей меченую аминокислоту, Marka и Burka, Heywood и соавт. выявили количественное снижение синтеза β-цепи при β-талассемии. Мы с Н. А. Дидковским использовали метод биосинтеза цепей глобина. В инкубационную среду прибавляли аспарагиновую кислоту, меченную 14C. Разделение цепей глобина проводили по методу Хайяши. Отношение радиоактивности, включенной в α-цепь, к активности β-цепей у больных контрольной группы составляло 0,99±0,02. Это говорит о ненарушенном, сбалансированном синтезе цепей глобина. При β-талассемии отношение α/β составляло в среднем 1,47±0,05, т. е. имело место снижение биосинтеза β-цепи. Однако для диагностики β-талассемии редко приходится прибегать к этому методу. Этот метод незаменим в диагностике α-талассемии. При α-талассемии обнаруживается уменьшение включения метки в α-цепь, в результате чего отношение α/β резко снижается.

Гетерозиготная β-талассемия

В дальнейшем С. А. Лимборская и соавт. использовали для биосинтеза глобина 3Н-лейцин, а главное — другой, более совершенный метод разделения α- и β-цепей, что позволило повысить точность исследования. При помощи этого метода нам совместно с Н. А. Дидковским, а затем совместно с С. А. Лимборской и Р. Ф. Гарькавцевой удалось диагностировать ряд случаев α-талассемии.

Больная К-ва, 6 лет, наблюдалась нами с Н. А. Дидковским в 1971 г. Девочка направлена на консультацию с диагнозом: инфекционный мононуклеоз. Диагноз в клинике был подтвержден Однако при осмотре обращала на себя внимание некоторая бледность кожных покровов и легкая иктеричность склер. Печень и селезенка не увеличены. Анализ крови: Hb 95 г/л (9,5 г%), эр. 4,7•10 /л, цв. показатель 0,6. В мазках периферической крови обнаружены мишеневидные эритроциты, анизоцитоз, пойкилоцитоз. В значительной части эритроцитов определялась базофильная пунктация. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена Начало гемолиза — в 0,55% растворе поваренной соли (4% гемолиза). Полный гемолиз наступал лишь в дистиллированной воде. У матери больной патологии не выявлено. Отец больной по национальности карачаевец, также никаких жалоб не предъявлял. Однако при исследовании его крови выявлена гипохромия эритроцитов, базофильная пунктация. Обнаружено некоторое снижение содержания гемоглобина A2 и почти полное отсутствие гемоглобина F.

Таким образом, у девочки и у ее отца имелись явные признаки гетерозиготной талассемии, однако нормальный уровень гемоглобина A2 и F давал возможность исключить гетерозиготную β-талассемию и поставить с наибольшей вероятностью диагноз α-талассемии. Для уточнения диагноза изучен биосинтез цепей глобина ретикулоцитами периферической крови с помощью аспарагиновой кислоты, меченной С. Выявлено снижение соотношения α/β до 0,78, что подтверждало диагноз а-талассемии.

Мы наблюдали больного А. из Ашхабада, по национальности армянина, 50 лет, у которого в течение многих лет выявлялась умеренная гипохромная анемия. Больного неоднократно лечили препаратами железа без эффекта. При поступлении в клинику состояние больного вполне удовлетворительное. Отмечалось небольшое увеличение размеров селезенки. Селезенку Удалось пропальпировать в положении на боку. Анализ крови: Нв 110 г/Л (11 г%), цв. показатель 0,62. Содержание билирубина 20,5 мкмоль/л (1 2 мг%). содержание железа — 28,8 мкмоль/л (160 мкг%). В мазках крови выраженная гипохромия, нерезко выраженная ми-шеневидность эритроцитов, базофильная пунктация; содержание ретикулоцитов-3,6%; резкое раздражение красного костного мозга. Была заподозрена гетерозиготная β-талассемия, однако при исследовании установлено, что содержание гемоглобина NA2B пределах нормы. Было исследовано соотношение между синтезированными α- и β-цепями и обнаружен выраженныи дисбаланс с резким снижением синтеза α-цепи. Отношение α/β=0,39. 1аким образом, у больного была диагностирована α-талассемия.

α-Талассемия иногда может быть диагностирована у новорожденных. При исследовании их крови электро-форетически обнаруживается гемоглобин Bart, лишенный α-цепи. Этот гемоглобин состоит из 4 γ-цепей.

Электрофореграмма гемоглобина больного гетерозиготной β-талассемии на полосках ацетатцеллюлозы

Гемоглобинопатия H — один из вариантов α-талассемии; она была описана в 1955 г. Rigas. Автор наблюдал 2 больных гемолитической анемией, у которых при электрофорезе гемоглобина в щелочном буфере была обнаружена дополнительная фракция, движущаяся впереди гемоглобина А. В кислой среде этот гемоглобин движется к катоду, тогда как гемоглобин А движется к аноду.

Для этой формы талассемии характерно сравнительно нетяжелое течение болезни, значительное увеличение размеров селезенки увеличение размеров печени, небольшая желтуха за счет увеличения непрямого билирубина, анемия различной выраженности но чаще всего содержание гемоглобина не ниже 70—80 г/л (7 8 г%) Отмечается выраженная гипохромия эритроцитов, мишеневидность, базофильная пунктация. Так же как и при других формах талассемии, при гемоглобинопатии H обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза: резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом повышении уровня ретикулоцитов.

Особенностью, отличающей гемоглобинопатию H от других форм талассемии, являются множественные мелкие включения во всех эритроцитах, выявляющихся в клетках после инкубации с краской крезиловой синей яркой. Они обусловлены тем, что нестабильный гемоглобин Н, состоящий из 4 β-цепей, под влиянием краски-окислителя выпадает в осадок. Этот гемоглобин нестабилен также в растворе гемолизата. Он выпадает в осадок при 55 С в течение 1 ч, легко выпадает в осадок в среде, содержащей изопропиловый спирт, при 37°С.

Под нашим наблюдением находились ряд семей, больных α-талассемией; некоторые члены этих семей страдали гемоглобинопатией Н. Первую такую больную мы наблюдали с Н. А. Дидковским в 1970 г.



Больная К-ва, 32 лет, русская. В течение многих лет отмечала слабость, снижение трудоспособности, тяжесть в левом подреберье. При поступлении в клинику состояние вполне удовлетворительное. Кожа и слизистые оболочки бледны, нерезко выраженная желтушность. Печень не увеличена. Селезенка значительно увеличена, плотная, выступает на 5 см из-под реберного края, умеренно болезненна.

Анализ крови: Hb 90 г/л (9 г%), эр. 4,5•1012/л, цв. показатель 0,6. В пунктате костного мозга — резкое раздражение красного ростка, лейко/эритро — 0,9/1. Содержание ретикулоцитов при обычном методе исследования определить не удается, так как почти во всех эритроцитах обнаруживаются крупные включения. В больнице, из которой больная была направлена, определено 89% ретикулоцитов. При тщательном исследовании в клинике установлено, что количество ретикулоцитов у больной всего 3%. За ретикулоциты были приняты эритроциты с выпавшим в осадок нестабильным гемоглобином H (рис. 10).

Включения в эритроциты при гемоглобинопатии Н

В мазке периферической крови обнаружено большое количество мишеневидных эритроцитов, анизоцитов, пойкилоцитов. Билирубина в сыворотке 23,4 мкмоль/л (1,37 мг%) за счет непрямого. Содержание железа сыворотки 28,1 мкмоль/л (156 мкг%). Осмотическая резистентность эритроцитов повышена. Активность проверенных ферментов эритроцитов нормальная. Продолжительность жизни эритроцитов в пределах нижней границы нормы. Отмечено повышенное разрушение эритроцитов в селезенке.

Содержание гемоглобина A2 оказалось сниженным, содержание гемоглобина F — нормальным. При электрофорезе гемоглобина в мединалероналовом буфере при рН 8,6 выявлена фракция, двигающаяся впереди гемоглобина (рис. 11).

Электрофореграмма (мединал-вероналовый буфер)

Для идентификации гемоглобина проведен электрофорез в фосфатном буфере при рН 6,5. На рис. 12 показано, что у больной К. имеется гемоглобин Н; содержание его оказалось 23%. Изучение биосинтеза цепей глобина in vitro с использованием меченой аспарагиновой кислоты выявило резкое снижение биосинтеза α-цепи. Гемоглобинопатия H выявлена у брата больной, у матери больной, дочери больной, сестры больной и сына этой сестры выявлено снижение гемоглобина и гипохромия эритроцитов. У них имеется талассемия без гемоглобинопатии Н.



Больной была произведена спленэктомия. Масса селезенки 740 г. Содержание гемоглобина повысилось сначала до 100, а затем до 120 г/л (10—12 г%). Осталась гипохромия эритроцитов. Состояние больной значительно улучшилось, уменьшилась слабость.

Трудности в дифференциальной диагностике гемоглобинопатии H могут возникать при сочетании гемоглобинопатии H с другими заболеваниями, например с дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Электрофореграмма фосфатного буфера

Больной Г., 18 лет, азербайджанец, студент, поступил в тяжелом состоянии в одну из московских больниц. В прошлом у больного отмечалась умеренная гипохромная анемия. Незадолго перед поступлением заболел гриппом; была заподозрена очаговая пневмония, в связи с чем больному был назначен сульфадиметоксин. На 4-й день от начала приема лекарства у больного появилась черная моча, кожа приобрела желтый оттенок, и больной был вначале направлен в инфекционную больницу с подозрением на острый инфекционный гепатит, а затем переведен в гематологическое отделение больницы. При поступлении: Hb 35 г/л (3,5 г%), эр. 1,9•1012/л, цв. показатель 0,55. Значительно увеличена селезенка. Гипербилирубинемия за счет увеличения непрямого билирубина. После проведения гемотрансфузий состояние больного улучшилось, он был доставлен на консультацию на кафедру гематологии ЦОЛИУВ.

В этот период содержание гемоглобина было 80 г/л (8 г%), содержание эритроцитов 4•1012/л, оставался низким цветовой показатель. Содержание железа сыворотки было нормальным. При просмотре мазков определялись выраженная гипохромия, мишеневидность эритроцитов, выраженная базофильная пунктация.

Острый гемолитический криз у больного после приема лекарства не мог быть связан с талассемией. Такие кризы наблюдаются у лиц с наследственным дефицитом активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. Этот ферментный дефицит широко распространен в Азербайджане. Однако при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы анемия носит всегда нормохромный характер. Наличие гипохромии эритроцитов при нормальном содержании железа давало основание заподозрить у больного гетерозиготную β-талассемию, также широко распространенную в Азербайджане. Однако для гетерозиготной β-талассемии нехарактерно очень большое увеличение селезенки, которое выявлялось у больного. При просмотре мазков, окрашенных бриллиантовым крезиловым синим для подсчета ретикулоцитов, в каждом эритроците обнаруживались включения нестабильного гемоглобина. При электрофорезе гемоглобина была выявлена фракция гемоглобина Н, двигающаяся при рН 8,6 впереди гемоглобина А.

Больному была произведена спленэктомия, после чего его состояние значительно улучшилось. Кроме того, был подтвержден наследственный дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, в связи с чем больному был дан список лекарств, которые он не должен применять.